論文解讀

研究背景

神經發育障礙與認知缺陷的分子機制一直是生命科學領域的難題。近年來，mRNA代謝調控在神經發育中的作用逐漸被揭示，其中5'端m⁷G帽結構的動態修飾（如脫帽）尤為關鍵。DcpS作為HIT（Histidine triad）家族脫帽酶，其突變會導致Al-Raqad綜合征，表現為智力障礙、小頭畸形等，但具體機制未明。與此同時，肌酸（Creatine, Cr）作為能量代謝和神經保護的關鍵分子，其缺乏與認知缺陷密切相關。這兩條看似獨立的通路是否存在交叉？美國羅格斯大學的研究團隊通過多組學分析，揭示了DcpS突變通過干擾Cr合成通路導致神經發育缺陷的全新機制，相關成果發表于《Scientific Reports》。

關鍵技術方法

研究采用患者來源淋巴細胞和誘導多能干細胞（iPSCs）模型，結合RNA測序（RNA-seq）和代謝組學分析發現DcpS突變導致GAMT表達下調及Cr代謝異常；通過qRT-PCR和Western blot驗證基因表達；利用免疫熒光和高內涵成像評估神經元分化（HuC/D標記）和軸突生長（β-III-tubulin/Tuj1標記）；通過Cr補充實驗驗證表型挽救效應。

研究結果

差異基因表達分析揭示Cr代謝紊亂
RNA-seq顯示DcpS突變細胞（c.636+1G>A）中1160個轉錄本上調、1226個下調，包括Cr合成通路關鍵酶GAMT、CKB和CKMT1B的顯著降低（圖1a-c）。代謝組學進一步證實細胞內Cr和磷酸肌酸（PCr）水平下降，而前體分子胍基乙酸（GAA）積累（圖2a）。

GAMT表達缺陷是Cr合成障礙的核心
qRT-PCR和Western blot顯示DcpS突變細胞中GAMT mRNA和蛋白水平均降低（圖2c-d），直接阻礙GAA向Cr的轉化（圖2b）。

Cr補充挽救神經發生缺陷
患者iPSCs分化的誘導神經元（iNs）表現出HuC/D⁺神經元比例減少和軸突縮短（圖3f-g, 圖4a-c）。添加Cr單水合物后，細胞內Cr水平恢復（圖3d），神經分化率和軸突長度顯著改善（圖3f-g, 圖4a-c）。

結論與意義

本研究首次闡明DcpS突變通過下調GAMT表達導致Cr合成缺陷，進而引發神經發育障礙的分子機制（圖2b）。盡管ATP水平未受影響，但Cr的能量非依賴功能（如抗氧化和神經遞質調控）可能是表型關鍵。這一發現將mRNA脫帽與代謝調控網絡聯系起來，不僅拓展了對Al-Raqad綜合征的認知，還為Cr補充療法提供了理論依據。未來需進一步探索DcpS調控GAMT mRNA穩定性的具體機制，并評估臨床Cr干預的可行性。