帕金森病(PD)作為全球第二大神經退行性疾病，其核心病理特征是中腦黑質(SN)區域多巴胺能神經元(DA neuron)的進行性丟失和α-突觸核蛋白(α-Syn)異常聚集。盡管已知鐵死亡(ferroptosis)是神經元死亡的關鍵機制，但膠質細胞間的互作如何驅動這一過程仍不清楚。尤其近年來發現，少突膠質細胞(oligodendrocyte)功能障礙與PD早期病理相關，但其與星形膠質細胞(astrocyte)的"共謀"機制尚未闡明。

山東體育大學等機構的研究人員通過整合單核RNA測序(snRNA-seq)和空間轉錄組學技術，首次揭示了PD中少突膠質細胞通過FGF1/FGF9-FGFRs信號通路與星形膠質細胞對話減弱，導致線粒體氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)過度激活、Ca²⁺穩態失衡，最終通過NRF2/SLC7A11/GPX4抗氧化軸失調引發神經元鐵死亡的級聯反應。該研究發表于《npj Parkinson's Disease》，為PD治療提供了全新的干預靶點。

關鍵技術方法包括：MPTP誘導的PD小鼠模型構建；單核RNA測序分析腦組織細胞組成；空間轉錄組學(10x Visium CytAssist)定位膠質細胞空間分布；CellChat算法解析細胞間通訊網絡；鈣離子(Ca²⁺)含量檢測和鐵代謝指標測定；免疫熒光多重標記驗證關鍵靶點共定位。

【PD模型】通過MPTP毒素注射建立PD小鼠模型，行為學測試顯示運動協調性顯著下降，黑質TH陽性神經元減少50%，證實模型成功構建。

【單核分析】snRNA-seq鑒定出12種腦細胞類型，PD組少突膠質細胞和星形膠質細胞數量顯著增加，提示二者可能參與PD病理進程。

【空間轉錄組】空間轉錄組解卷積分析(RCTD算法)顯示，PD小鼠黑質區域少突膠質細胞分布增加而星形膠質細胞減少，二者存在顯著空間共定位。

【細胞通訊】CellChat分析發現FGF信號通路是少突膠質細胞-星形膠質細胞主要通訊方式，PD環境中FGF1-FGFR1/3互作減弱，但FGF1表達量反升2.1倍，可能通過CXCL8誘發炎癥反應。

【差異基因】少突膠質細胞中Slc25a4等線粒體相關基因上調，鐵死亡標志物Fth1/Vdac2顯著激活；星形膠質細胞中Mt1表達下降導致Ca²⁺內流增加，共同促進活性氧(ROS)爆發。

【鐵死亡驗證】PD黑質區域鐵含量升高3.2倍，GSH和GPX4水平下降60%，電鏡觀察到線粒體嵴斷裂等典型鐵死亡形態學特征。

研究結論表明，少突膠質細胞通過異常分泌FGF1激活星形膠質細胞線粒體氧化磷酸化，同時Mt1-Ca²⁺軸失調加劇ROS產生。這種"雙軌制"機制導致NRF2/SLC7A11/GPX4抗氧化通路崩潰，最終選擇性地引發DA神經元鐵死亡。該發現不僅揭示了膠質細胞互作在PD中的核心地位，更提出了靶向FGF信號通路和Ca²⁺穩態的新型聯合治療策略。

討論部分強調，該研究首次將少突膠質細胞異常、星形膠質細胞代謝重編程和神經元鐵死亡三者通過FGF信號通路串聯，突破了傳統PD研究中"神經元中心論"的局限。特別值得注意的是，FGF1雖具有神經保護作用，但在PD環境中卻可能通過異常高表達誘發炎癥反應，這種"雙刃劍"效應為臨床開發精準調控FGF1的治療方案提供了重要依據。