阿爾茨海默病(AD)作為最常見的神經退行性疾病，其核心病理特征——β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊的沉積，始終是治療研究的重點靶標。β-位點淀粉樣前體蛋白裂解酶1(BACE1)作為Aβ生成的關鍵限速酶，理論上是最理想的藥物靶點。然而過去二十年間，幾乎所有BACE1小分子抑制劑均因療效不足或副作用在臨床試驗中折戟，這促使科學家們重新思考：是否存在更精準的調控方式？

在這一背景下，重慶醫科大學附屬兒童醫院的研究團隊將目光投向了分子伴侶BAG3。這個在AD患者腦內異常升高的蛋白質，已知能通過熱休克蛋白70(HSP70)調控蛋白質穩態。研究人員發現，BAG3竟與BACE1形成前所未有的"HSP70-BAG3-BACE1"三元復合物，通過同時抑制泛素-蛋白酶體(ubiquitin-proteasome)和自噬-溶酶體(autophagy-lysosomal)兩條降解途徑，顯著延長BACE1的半衰期。更關鍵的是，他們基于BACE1羧基端第480-494氨基酸序列設計的穿透性肽Tat-BACE1_480-494，能像"分子楔子"般精準破壞這種相互作用，使BACE1重新被細胞降解系統清除。

研究團隊運用多種關鍵技術驗證這一發現：通過肽陣列(SPOT peptide arrays)精確定位BAG3的RQ結構域與BACE1_465-494的結合位點；采用分子對接模擬驗證結合能；在APP23/PS45雙轉基因AD模型小鼠中，通過Morris水迷宮和Barnes迷宮等行為學測試評估認知改善；結合電生理記錄檢測海馬CA1區長時程增強(LTP)變化。

研究結果揭示：在AD模型小鼠海馬組織中，BAG3表達量較野生型升高2.3倍，與BACE1的相互作用增強3.1倍。特異性干擾肽Tat-BACE1_480-494處理3個月后：1）BACE1蛋白水平下降41%，Aβ₄₀減少38%；2）海馬區突觸可塑性指標LTP幅度恢復至正常水平的89%；3）空間記憶測試中，小鼠找到隱藏平臺的潛伏期縮短62%。尤為重要的是，該處理未影響BACE1生理性底物CHL1的切割，避免了傳統抑制劑導致的軸突導向異常。

在機制層面，研究首次闡明：BAG3通過其RQ結構域(E101-H112)與BACE1的I465-A494區域直接結合，該結合區與BACE1結合網蛋白3(RTN3)的位點部分重疊。當BAG3過表達時，其與HSPB8的結合減少67%，導致自噬功能受損。而Tat-BACE1_480-494處理可特異性解除BAG3對BACE1的穩定作用，同時使LC3-II/I比值提升2.1倍，部分恢復自噬流。

這項研究的意義在于：1）發現BAG3-BACE1互作是AD病理的新調控節點；2）開發的干擾肽突破傳統抑制劑局限，通過調控蛋白穩定性而非酶活性發揮作用；3）為"蛋白質相互作用破壞劑"類藥物的開發提供范式。論文討論部分特別指出，相比全球失敗的BACE1抑制劑（如AZD3293、LY2886721等），Tat-BACE1_480-494不會引起BACE1蛋白積累，且能同時改善Aβ病理和自噬功能障礙，具有顯著的轉化醫學價值。

該成果不僅為AD治療提供新思路，其揭示的"伴侶蛋白-底物穩定化"機制可能普遍存在于神經退行性疾病中。未來研究可進一步優化肽段給藥方式，并探索BAG3在其他病理性蛋白（如tau、α-突觸核蛋白）穩態調控中的作用。