論文解讀

研究背景與意義
動作序列的精確調控是動物生存和繁衍的核心能力，而決定重復當前動作或切換至新動作的神經機制長期未明。在自閉癥（ASD）、強迫癥（OCD）等神經精神疾病中，動作重復/轉換失衡導致的刻板行為是典型癥狀，但相關環路機制和治療靶點亟待闡明。以往研究提示基底神經節在動作選擇中起關鍵作用，但皮層如何通過特異性支配紋狀體不同神經元亞型（如D1-SPNs和D2-SPNs）調控動作序列仍缺乏直接證據。

研究方法與技術
研究人員通過訓練小鼠執行左-左-右-右（LLRR）動作序列任務，結合藥理學失活、光遺傳學操控、在體多通道記錄和腦片電生理技術，系統解析了M1-DLS和PrL-DMS通路的功能差異。在Shank3 KO小鼠中，利用病毒介導的基因恢復和跨突觸調控實驗，揭示了病理狀態下環路異常的分子基礎。

研究結果

1. M1和PrL參與學習性動作序列的執行

• 關鍵發現：雙側注射muscimol失活M1或PrL均顯著降低LLRR任務效率，但PrL失活特異性增加重復/轉換比率。
• 技術支撐：通過Vgat^Cre/+:Ai32小鼠的光遺傳學沉默證實，M1短暫抑制減少動作重復，而PrL抑制延遲動作轉換。

2. M1和PrL編碼序列層級結構

• 神經元活動特征：M1神經元更多編碼元素級持續活動（28.7% vs. PrL的18.1%），而PrL神經元顯著富集子序列轉換相關活動（40.2% vs. M1的8.1%）。

3. M1-DLS與PrL-DMS通路的功能分化

• 光遺傳學證據：激活M1-DLS通路（通過DLS投射神經元胞體或終端）促進動作重復；激活PrL-DMS通路則觸發動作轉換。
• 突觸特異性：腦片記錄顯示M1優先支配D1-SPNs（EPSCs振幅比D2-SPNs高41.7%），而PrL偏向激活D2-SPNs（D2-SPNs響應強于D1-SPNs 40%）。

4. Shank3 KO小鼠的環路異常

• 行為缺陷：Shank3 KO小鼠表現出序列學習障礙和重復行為增加（重復/轉換比達3.78±0.46，對照組1.91±0.11）。
• 機制解析：PrL-DMS通路中D1/D2支配比例逆轉（D1-SPNs響應增強），且該通路對M1的抑制性調控轉為興奮性。

5. DMS區Shank3基因恢復的治療潛力

• 挽救效應：DMS（非DLS）特異性恢復Shank3表達可糾正PrL-DMS通路的D1/D2比例，重建動作轉換功能，并減少過度理毛行為。

結論與意義
本研究首次闡明互補性皮質-紋狀體環路通過D1/D2-SPNs的差異化支配協同調控動作重復與轉換的神經邏輯。在Shank3 KO模型中，PrL-DMS通路的“功能反轉”及其對M1調控的異常是重復行為的核心機制。這一發現不僅為理解健康大腦的動作序列控制提供了新框架，更為ASD等疾病的環路靶向干預提供了理論依據。研究發表于《SCIENCE ADVANCES》，凸顯其在轉化神經科學領域的重要性。