背景

創傷性腦損傷（TBI）是全球致殘致死的主要原因，其繼發性損傷涉及神經炎癥、血腦屏障（BBB）破壞等復雜機制。中性粒細胞浸潤是TBI后早期特征，而中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）——由DNA骨架和組蛋白（如Cit-H₃）、髓過氧化物酶（MPO）等組成的網狀結構——近年被發現在非感染性損傷中激活炎癥級聯反應。NETs通過釋放損傷相關分子模式（DAMPs）如高遷移率族蛋白B1（HMGB1），加劇神經元凋亡和腦水腫，但靶向清除NETs可能保留中性粒細胞的抗菌功能，實現精準免疫調節。

主要文本

方法

研究遵循PRISMA指南，檢索7大數據庫至2024年7月，納入13項臨床前研究（含5項人類數據）。采用SYRCLE工具評估偏倚風險，對改良神經功能缺損評分（mNSS）和轉棒測試潛伏期進行薈萃分析（固定效應模型）。

結果

NETs形成特征
所有動物模型（Sprague-Dawley大鼠/C57BL/6小鼠）中，NETs標志物（Cit-H₃、MPO-DNA復合物）在傷后72小時達峰，持續14天。人類血清和腦組織（n=156）同樣顯示NETs升高，且與格拉斯哥昏迷評分（GCS）負相關。

NETs調控策略

• 降解療法：DNase（5 mg/kg靜脈注射）通過切割DNA骨架減少NETs。
• 抑制療法：PAD4抑制劑（如Cl-amidine，50 mg/kg腹腔注射）阻斷組蛋白瓜氨酸化。

功能改善證據
薈萃分析顯示：

• mNSS降低1.50分（95%CI -1.88至-1.13，p<0.00001）
• 轉棒潛伏期延長1.38秒（95%CI 1.05-1.72，p<0.00001）
  亞組分析未發現降解/抑制療法差異（p>0.05）。

機制探索
NETs通過Toll樣受體4（TLR4）-STING通路激活小膠質細胞M1極化，加重內質網應激（ER-stress）和交感神經過度興奮。

局限性

• 臨床數據缺乏，僅5項含人類樣本
• 嚴重TBI模型占69%（9/13），輕度損傷數據不足
• 高偏倚風險（如隨機化方法未報告）

討論

NETs調控展現出"雙刃劍"特性：DNase已獲批用于囊性纖維化（CF），安全性明確；而PAD4抑制劑需臨床轉化驗證。納米載體（如靶向GSK484）可穿透BBB，提升病灶靶向性。未來需探索NETs特異性生物標志物（如MPO-DNA vs cf-DNA）及多中心臨床試驗設計。

結論

NETs是TBI治療的潛力靶點，但當前證據等級受限。結合精準給藥技術和生物標記物監測，或可推動其從實驗室向床旁轉化。