神經退行性疾病的發病機制一直是科學界亟待破解的難題，其中蛋白質異常聚集形成的淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的共同病理特征。近年來，液液相分離（LLPS）作為生物大分子自組織的新范式，被發現與多種病理過程密切相關——當蛋白質或核酸在細胞內形成高濃度無膜凝聚體時，可能成為病理性聚集的"溫床"。尤其值得注意的是，不同蛋白質間的"跨界"相互作用（即異型相分離）可能加速這一病理進程。在這一背景下，促炎蛋白S100A9與帕金森病關鍵蛋白α-突觸核蛋白（α-syn）的"異常邂逅"引起了研究者高度關注：前者是炎癥反應的重要介質，后者則是路易小體的主要成分，兩者在患者腦部病灶中常共定位出現，暗示著潛在的病理關聯。

為揭示這一分子互作的機制，國外研究人員在《Biomacromolecules》發表的重要工作中，首次系統研究了S100A9與α-syn的異型液液相分離現象及其對淀粉樣纖維形成的調控作用。研究團隊采用多尺度技術體系：通過熒光標記（eGFP-α-syn/mCherry-S100A9）結合雙通道超分辨顯微鏡解析異型凝聚體的空間分布；利用硫黃素T（ThT）熒光動力學監測相分離環境下的纖維形成；采用冷凍電鏡（Cryo-EM）解析纖維超微結構；并通過兩輪種子擴增實驗評估纖維自我復制能力。

液液相分離與異型凝聚體形成
在20%聚乙二醇（PEG）模擬的分子 crowding條件下，α-syn與S100A9可形成三種凝聚體：44.7%為異型（含兩種蛋白），43.1%為S100A9同型，僅12.2%為α-syn同型。有趣的是，S100A9表現出強烈的自聚集傾向，其熒光標記體（mCherry-S100A9）即使在低濃度（2 μM）也能自發形成微粒，且在異型凝聚體中呈現不均勻分布。通過添加0.75 M NaCl或5% 1,6-己二醇破壞靜電/疏水作用后，小體積凝聚體優先解體，證實相互作用以靜電主導。

S100A9聚集態對α-syn纖維化的影響
預形成的S100A9淀粉樣纖維在LLPS條件下會聚集成超大復合體（>100 μm），并能有效捕獲α-syn。ThT動力學顯示，50 μM天然S100A9使α-syn纖維化呈現雙相曲線，暗示液滴形成與纖維生成的級聯過程；而S100A9纖維則通過表面介導成核顯著加速α-syn纖維化（第二熒光躍升提前）。終點熒光強度分析表明，兩種S100A9形態均能提高α-syn纖維產量，但機制迥異。

纖維穩定性與自我復制特性
通過兩次10%種子擴增實驗發現：源自含天然S100A9體系的α-syn纖維展現出超強自我復制能力，第二次擴增時50 μM組ThT信號遠超對照；而S100A9纖維誘導產生的α-syn纖維幾乎喪失復制能力。冷凍電鏡結構解析揭示，天然S100A9能消除α-syn纖維的多態性——對照樣本含92% 70?寬扭曲纖維和8% 100?寬非扭曲纖維，而S100A9存在時100%形成均一的70?扭曲纖維。

這項研究開創性地揭示了神經炎癥與蛋白質病之間的分子橋梁：S100A9通過異型相分離不僅改變α-syn的聚集路徑，更"雕刻"出具有特定傳播特性的淀粉樣纖維。這種機制可能解釋臨床觀察到的病理蛋白共沉積現象，并為理解神經退行性疾病的"炎癥-聚集"惡性循環提供新視角。特別值得注意的是，LLPS環境產生的α-syn纖維在生理條件下仍保持高復制能力，暗示相分離微環境可能"預編程"了病理性蛋白的傳播特性。該發現為開發靶向異型相分離的神經保護策略提供了理論依據，也為基于纖維構象的疾病分型開辟了新思路。