在癌癥治療領域，靶向α療法(Targeted Alpha Therapy, TAT)因其高線性能量轉移(LET)特性成為攻克晚期腫瘤的有力武器。其中釷-227(Thorium-227, ²²⁷Th)因其18.7天半衰期及α衰變鏈優勢備受關注，但核心挑戰在于缺乏能穩定結合Th⁴⁺的高效螯合劑�，F有DOTA等配體在酸性微環境中易解離，且難以滿足TAT所需的高摩爾活度(Am)要求。這一瓶頸嚴重制約了²²⁷Th在肽受體放射性核素治療(Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT)中的應用，特別是在神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine Tumors, NETs)這類表達生長抑素受體的腫瘤治療中。

為解決這一難題，研究人員通過多學科交叉策略，系統評估了系列螯合劑對[²²⁷Th]Th⁴⁺的配位能力。采用¹H NMR光譜、質譜和密度泛函理論(DFT)計算等手段，發現大環配體H₄noneunpaX在10^–6 M濃度下可實現Am=272 kBq/nmol的高效標記。該配體通過優化供體原子排布和螯合腔尺寸，顯著提升了Th⁴⁺的結合穩定性。研究進一步創新性地將[²²⁷Th]Th-nonenupaX與Tyr³-TATE肽偶聯，在室溫30分鐘內完成放射標記，突破了傳統釷標記需要高溫長時的技術壁壘。

配體表征與穩定性研究
通過DFT計算揭示[Th(noneunpaX)]配合物的八配位構型，其中四個氮原子和四個羧酸氧原子形成扭曲四方棱柱幾何。血清穩定性實驗顯示72小時內>90%的²²⁷Th保留在配合物中，雖有小部分金屬釋放，但顯著優于DOTA類螯合劑。

體內生物分布特性
在攜帶AR42J胰腺神經內分泌腫瘤異種移植的NRG小鼠模型中，[²²⁷Th]Th-nonenupaX-Ahx-Tyr³-TATE表現出優異的藥代動力學特性：給藥3小時后腫瘤攝取達25.8±6.2 %IA/g，腎臟攝取僅7.4±1.3 %IA/g，腫瘤/血液比高達47.3。值得注意的是，體外觀察到的微量釷釋放現象在活體內未出現，提示生物系統可能通過血清蛋白結合等方式維持了放射性核素的穩定性。

結論與展望
該研究首次證實了肽介導的²²⁷Th靶向遞送可行性，為NETs的PRRT提供了新方案。H₄noneunpaX的配體架構通過剛性骨架和優化供體基團，實現了Th⁴⁺的高效螯合，其標記條件溫和的特點更符合臨床轉化需求。未來研究可通過引入吡啶等剛性片段增強骨架穩定性，或探索氧膦基等強配位基團進一步提升結合親和力。這項發表于《Bioconjugate Chemistry》的工作不僅解決了TAT領域的關鍵技術瓶頸，更為放射性核素治療藥物的設計提供了新范式。