在惡性腦腫瘤治療領域，膠質母細胞瘤(GBM)因其侵襲性強、預后差被稱為"癌王"。盡管手術和放化療技術不斷進步，患者中位生存期仍不足15個月。近年來，癌癥神經科學領域取得突破性發現：GBM細胞不僅與神經元形成功能性突觸連接，還能重塑神經環路促進自身生長。然而，這種獨特的神經元-腫瘤互作如何影響腫瘤免疫微環境，仍是懸而未決的關鍵科學問題。

美國加州大學舊金山分校的Takahide Nejo、Saritha Krishna和Hideho Okada團隊在《Nature Communications》發表重要研究成果。研究團隊整合臨床樣本分析、基因編輯小鼠模型和多組學技術，通過單細胞RNA測序(scRNA-seq)、空間轉錄組(10x Visium)和全細胞膜片鉗記錄等方法，系統解析了GBM中神經元-免疫串擾的分子機制。

研究首先對術前經腦磁圖(MEG)和MRI定位的高功能連接(HFC)與低功能連接(LFC)區域腫瘤樣本進行單細胞測序分析�；�因集富集分析(GSEA)顯示，HFC區域顯著下調炎癥反應、干擾素-γ反應和TNF-α-NFκB通路相關基因�？臻g轉錄組在人和小鼠GBM中均發現神經突觸活動基因與促炎特征呈負相關。通過CRISPR-Cas9構建TSP1敲除(KO)的SB28小鼠GBM模型，電生理記錄顯示KO腫瘤周圍皮層神經元自發性興奮性突觸后電流(sEPSCs)間隔延長，證實TSP1缺失可降低神經元過度興奮。

免疫表型分析揭示，TSP1-KO腫瘤中促炎型(CD86⁺CD206^-)TAMs比例增加1.3倍，抗炎型(CD86^-CD206⁺)TAMs減少40%。體外共培養實驗表明，KO來源的CD11b⁺細胞對T細胞增殖的抑制能力降低57%。更令人振奮的是，使用AMPA受體拮抗劑perampanel處理可重現TSP1敲除的免疫調節效果，使小鼠生存期延長19.5%。

這項研究首次闡明GBM通過TSP1介導的突觸形成-神經元過度興奮-免疫抑制軸逃避免疫監視的完整機制。臨床轉化方面，研究團隊嘗試將perampanel與抗PD-1抗體和EGFRvIII-CAR T細胞聯合治療，在44%的小鼠中觀察到腫瘤完全消退，且治療組CAR T細胞呈現記憶表型特征，為克服GBM免疫治療耐藥性提供新策略。

該成果的突破性體現在三方面：首先，建立神經元活動-免疫抑制的直接因果關系，完善"癌癥神經免疫學"理論框架；其次，發現TSP1這一可藥靶點，其抑制劑已進入臨床用于抗癲癇治療，具有快速轉化的潛力；最后，提出靶向神經元-免疫串擾的聯合治療新范式，為改善GBM免疫治療響應開辟道路。未來研究可進一步探索其他神經元活動調節分子對免疫細胞的影響，以及在不同GBM分子亞型中的特異性機制。