在生命科學領域，空間組學技術正以前所未有的分辨率揭示組織微環境中分子的精確定位與功能。然而，傳統質譜成像技術面臨著一個根本性矛盾：若要獲得高置信度的分子鑒定，就必須犧牲數據采集速度和空間分辨率。這種"魚與熊掌不可兼得"的困境嚴重制約了復雜生物系統的深入研究，特別是在代謝異常相關疾病如異染性腦白質營養不良(MLD)和多發性硬化癥的研究中。

德國曼海姆應用技術大學CeMOS研究中心聯合海德堡大學等機構的研究團隊在《Nature Communications》發表了一項突破性研究。他們巧妙地將量子級聯激光中紅外成像顯微鏡(QCL-MIR)與基質輔助激光解吸電離質譜成像(MALDI-MSI)技術相結合，開發出一種革命性的空間組學分析平臺。這項技術不僅解決了傳統方法的局限性，還以遺傳修飾小鼠為"分子地標"，建立了空間脂質組學研究的新標準。

研究團隊采用了三項核心技術：1) QCL-MIR成像實現10分鐘內完成500萬像素的組織快速掃描；2) 成像平行反應監測-平行累積串行碎裂(iprm-PASEF)技術實現目標區域深度分析；3) 利用芳基硫酸酯酶A缺陷(ARSA^-/-)小鼠腎臟中已知的硫酸苷脂積累作為驗證基準。研究隊列包括12周和60周齡的ARSA^-/-小鼠腎臟及實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型小鼠脊髓樣本。

在"量子級聯激光中紅外成像顯微鏡引導MALDI成像"部分，研究展示了QCL-MIR如何以4.66μm像素分辨率快速識別組織特征區域。通過選擇1466 cm^-1(CH₂彎曲振動)和1742 cm^-1(C=O振動)等特征波段，成功區分了3D培養模型中癌細胞的磷脂酰肌醇(PI 34:1)和成纖維細胞的溶血磷脂酰肌醇(LPI 18:0)分布，驗證了技術對細胞異質性的解析能力。

"遺傳工程小鼠作為MSI方法開發的定性基準"部分詳細闡述了ARSA^-/-小鼠模型的獨特價值。這些小鼠腎臟中積累的硫酸苷脂為方法驗證提供了"分子標尺"。通過MIR在988 cm^-1處檢測到的Cβ-O振動與MSI結果高度一致，Z-score分析證實兩種方法對腎髓質內帶(ISOM)脂質積累的檢測相關性。

"QCL-MIR成像引導的TIMS-MSI實現組織深度分析"展示了技術突破的核心成果。將480ms的離子淌度分離時間與iprm-PASEF結合，成功區分了僅相差0.034 Da的SM4 38:2;O₃和SM4 39:1;O₂同量異位素。通過分析157種硫酸苷脂的碰撞截面(CCS)值，發現AllCCS2預測工具對SM4亞類準確度最高(誤差1%)，而DeepCCS對所有亞類的平均偏差達8%。

在"EAE小鼠的脂質重塑"部分，研究揭示了疾病特異性變化。在EAE病變白質中，神經酰胺-1-磷酸(CerP 34:1;O₂)和神經酰胺磷脂酰乙醇胺(CerPE 36:1;O₂)分別上調25倍和4-20倍，這些發現通過組織原位MS²得到驗證，為多發性硬化癥的病理機制提供了新見解。

這項研究的意義體現在三個層面：技術層面建立了首個QCL-MIR引導的深度空間脂質組學平臺，將分析通量提升20倍；方法學層面開創了以遺傳模型作為空間組學基準的新范式；生物學層面揭示了奇數鏈硫酸苷脂的代謝特征和EAE病變的特異性脂質標記物。特別是發現CerPE在神經炎癥中的潛在作用，為開發新型治療策略提供了分子靶點。

研究還糾正了領域內的重要認知：傳統認為α-羥基化會增大CCS值，但數據表明對于復雜SM2a和SM3硫酸苷脂，非羥基化形式的CCS反而更大。這種立體結構效應為理解糖鞘脂的構效關系提供了新視角。隨著該技術平臺的公開共享，預計將推動空間代謝組學進入單細胞分辨率的新紀元。