《Scientific Reports》：Identifying RAGE inhibitors as potential therapeutics for Alzheimer’s disease via integrated in-silico approaches
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為解決阿爾茨海默�。ˋD）治療藥物有限的問題，研究人員開展 RAGE 抑制劑篩選研究。通過虛擬篩選、分子對接、分子動力學模擬等，發現 Hit-6 等化合物可穩定結合 RAGE，其結果為 AD 治療提供新候選藥物，具重要意義。
阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease, AD）如同隱匿的記憶小偷，悄然侵蝕著全球數千萬人及其家庭的生活。作為最常見的神經退行性疾病，AD 以大腦中淀粉樣蛋白 β（Aβ）斑塊和神經原纖維纏結的形成為典型特征，目前全球約有 5500 萬患者，預計到 2050 年將激增至 1.5 億人。盡管 FDA 批準了部分抗 Aβ 藥物如 Donanemab、Lecanemab 等，但現有療法大多只能緩解癥狀，無法阻斷疾病進展，開發新型治療策略迫在眉睫。
晚期糖基化終末產物受體（Receptor for Advanced Glycation End products, RAGE）作為一種多配體受體，其異常激活與 AD 的神經炎癥、Aβ 沉積等病理過程密切相關。阻斷 RAGE 信號通路有望為 AD 治療開辟新路徑。為此，捷克布爾諾技術大學（Brno University of Technology）的研究人員開展了一項基于結構的計算機模擬研究，旨在篩選高效 RAGE 抑制劑。相關成果發表在《Scientific Reports》上，為 AD 藥物研發提供了重要線索。
研究人員綜合運用多種關鍵技術開展工作。首先利用 Schrodinger 軟件套件中的 Glide 工具進行基于結構的虛擬篩選，從 Enamine、Therapeutic Target Database 等多個數據庫的 708,580 種化合物中篩選出 7086 個高評分化合物。隨后通過分子對接（Molecular Docking）進一步評估化合物與 RAGE 的結合能力，篩選出 Top6 化合物。接著利用 Desmond 工具進行 100 ns 的分子動力學（Molecular Dynamics, MD）模擬，結合 MM-GBSA 方法計算結合自由能，同時通過 ADMETLab 2.0 評估化合物的藥代動力學性質和毒性。
結構虛擬篩選與分子對接：鎖定潛在抑制劑
研究以 RAGE 的 VC1 結構域（PDB: 6XQ3）為靶點，通過虛擬篩選和分子對接，發現 Hit-1 至 Hit-6 化合物與 RAGE 的結合能優于部分 FDA 批準藥物。例如，Hit-5 的對接得分為 - 10.008 kcal/mol，通過氫鍵、鹽橋等與 LYS_52、ARG_98 等關鍵氨基酸殘基結合。分子對接驗證實驗顯示，共結晶配體 V6Y 的重對接均方根偏差（RMSD）小于 2 ?，表明方法可靠。
分子動力學模擬：揭示復合物穩定性
MD 模擬結果顯示，Hit-4、Hit-5、Hit-6 的蛋白質 RMSD 值與天然配體接近，分別為 2.354 ?、2.793 ?、4.049 ?，顯示出良好的結構穩定性。動態交叉相關矩陣（DCCM）和主成分分析（PCA）表明，Hit-6 與 RAGE 的構象變化高度協同，其殘基運動相關性強于其他化合物，提示其結合更為穩定。
結合能計算與殘基分析：明確關鍵作用位點
MM-GBSA 計算顯示，Hit-4 和 Hit-5 的結合自由能（ΔG_bind）分別為 - 48.487 kcal/mol 和 - 47.941 kcal/mol，優于天然配體（-43.246 kcal/mol）。殘基分解分析表明，LYS_52、ARG_98、LYS_110 等殘基通過氫鍵、離子鍵和疏水作用對結合能貢獻最大，其中 Hit-6 的靜電庫侖能（ΔG_Coulomb）達 - 268.458 kcal/mol，顯示出更強的靜電相互作用。
ADMET 評估：預測藥物成藥性
ADMET 分析顯示，Hit-5 和 Hit-6 的血腦屏障穿透性（BBB）分別為 0.016 和 0.226，具良好腦靶向性；且無明顯肝毒性、心臟毒性（hERG 抑制 < 0.3），其中 Hit-6 的致癌性、皮膚致敏性預測均為陰性，安全性優勢顯著。
研究通過多學科計算方法成功篩選出潛在 RAGE 抑制劑，尤其是 Hit-6 化合物，其在結合穩定性、藥代動力學性質等方面表現優異，為 AD 治療提供了新的藥物候選。該研究不僅驗證了 RAGE 作為 AD 治療靶點的潛力，也為基于結構的藥物設計提供了可借鑒的技術路線。未來需進一步通過體外和體內實驗驗證其療效，推動 RAGE 抑制劑從計算模擬走向臨床應用，為攻克 AD 這一醫學難題開辟新方向。
