《Cell Reports》：Division of labor among H3K4 methyltransferases defines distinct facets of homeostatic plasticity
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該綜述聚焦 H3K4 甲基轉移酶（KMT2s）在突觸穩態可塑性中的作用，發現六種 KMT2s 在調控穩態突觸縮放（Homeostatic Synaptic Scaling）中具獨特分工，其中 KMT2A 通過早期催化 H3K4me1 誘導突觸縮小，且其功能與神經發育障礙相關，為相關疾病機制研究提供新視角。
研究背景與目的
組蛋白 H3 賴氨酸 4 甲基化（H3K4me）是后生動物中廣泛調控的翻譯后修飾，其三種狀態（單、雙、三甲基化，H3K4me1-3）分別標記基因調控元件。哺乳動物中，六種賴氨酸甲基轉移酶（KMT2A-KMT2G）負責催化 H3K4me，其雜合突變可導致單基因神經發育障礙，但具體細胞功能尤其是在大腦中的作用尚不清楚。本研究旨在探討 H3K4me 及 KMT2 家族在穩態突觸縮放（Homeostatic Synaptic Scaling）中的作用，這一過程對維持神經回路活動穩定至關重要。
關鍵實驗與結果
神經元活動改變 H3K4 甲基化動態
通過用 GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿（Bic）處理海馬神經元，發現 H3K4me1 在 0.5 小時后顯著增加，4 小時后恢復基線，而 H3K4me3 無明顯變化，表明 H3K4me 在神經元激活早期具有動態變化。
H3K4me 缺失損害突觸功能與穩態縮放
轉染組蛋白 H3.3 賴氨酸 4 甲硫氨酸突變體（H3.3K4M）可顯著降低 H3K4me1 和 H3K4me3 水平，導致微小興奮性突觸后電流（mEPSC）幅度降低，且阻斷由 Bic 或河豚毒素（TTX）誘導的突觸縮放，提示 H3K4me 對基礎突觸功能和穩態可塑性均至關重要。
KMT2 家族成員在突觸縮放中的分工
RNA 干擾篩選和條件基因敲除顯示，KMT2A/B 缺失阻斷突觸縮�。―ownscaling）但不影響增大（Upscaling），KMT2C/D 缺失則相反，KMT2F/G 缺失則完全阻斷雙向縮放。這一分工與進化來源相關：KMT2A/B 對應果蠅 Trx 同源物，KMT2C/D 對應 Trr，KMT2F/G 對應 dSet。
KMT2A 的催化活性與時間窗口
KMT2A 催化結構域缺失小鼠（Kmt2aΔSET）和特異性抑制劑 MM401 實驗表明，KMT2A 的甲基轉移酶活性特異性介導突觸縮小的誘導階段，而非維持階段。MM401 預處理阻斷 H3K4me1 早期升高和突觸縮小，但在誘導 4 小時后加入不影響維持，提示 KMT2A 僅在活動升高初期（前 4 小時）必需。
轉錄調控與基因表達
新生 RNA 測序（BrU-seq）顯示，KMT2A 抑制顯著影響晚期響應基因（LRGs），如調控 AMPA 受體 trafficking 的 Pak1、SORCS1 和 SNX14，而對早期響應基因（ERGs）影響較小。KMT2A 可能通過調控染色質可及性或招募轉錄因子促進 LRGs 表達，進而介導突觸結構變化。
討論與意義
本研究揭示 KMT2 家族在穩態突觸縮放中的非冗余分工：Trx 亞家族（KMT2A/B）調控縮小，Trr 亞家族（KMT2C/D）調控增大，dSet 亞家族（KMT2F/G）為雙向必需。KMT2A 通過早期催化 H3K4me1 誘導轉錄程序，驅動突觸縮小，其功能獨立于非酶活性。該發現解釋了為何六種 KMT2s 在進化中保守，且其突變導致神經發育障礙（如 Wiedemann-Steiner 綜合征、Kabuki 綜合征等），為理解神經可塑性與疾病機制提供了新框架，提示靶向 KMT2s 可能成為相關疾病的治療策略。
