抑郁癥是全球致殘率最高的精神疾病之一，約30%患者對傳統抗抑郁藥無反應，被稱為治療抵抗性抑郁癥(TRD)。氯胺酮雖能快速起效但存在成癮和分離性副作用，其代謝物(2R,6R)-羥基去甲氯胺酮((2R,6R)-HNK)展現出相似的抗抑郁潛力卻無這些缺點。然而，(2R,6R)-HNK如何通過調節神經可塑性改善認知功能的機制尚不明確。

美國馬里蘭大學醫學院的研究團隊在《Cell Reports》發表研究，利用Wistar Kyoto(WKY)大鼠（TRD模型）結合多色纖維光度術和電生理技術，首次揭示了(2R,6R)-HNK通過增強CA3-CA1突觸傳遞恢復海馬功能的神經可塑性機制。研究發現：(1)體外10μM (2R,6R)-HNK通過增加谷氨酸釋放概率（配對脈沖抑制達60.88%），使場興奮性突觸后電位(fEPSP)斜率提升112.4%；(2)體內給藥3小時后，突觸輸入-輸出曲線強度增強44%，完全逆轉WKY大鼠的LTP缺陷；(3)多色纖維光度術顯示，(2R,6R)-HNK特異性增強空間探索時CA1樹突活性（RCaMP信號增加2.12倍），改善空間新穎性識別（辨別指數從0.1升至0.4），但對物體識別無影響；(4)行為訓練后的LTP誘導被部分阻斷，提示(2R,6R)-HNK通過赫布可塑性機制飽和突觸效能。

關鍵技術包括：(1)WKY大鼠TRD模型構建；(2)離體腦片場電位記錄；(3)雙病毒載體（AAV9-CaMKII-GCaMP6s標記CA3，AAV9-Syn-jRCaMP1b標記CA1）結合多色纖維光度術實時監測神經元活動；(4)新穎物體位置識別(NOLR)行為范式。

研究結果部分：

1. (2R,6R)-HNK促進谷氨酸釋放并恢復突觸傳遞
   離體實驗顯示，(2R,6R)-HNK使fEPSP斜率與配對脈沖變化顯著相關(R²=0.47)，且該效應依賴cAMP-PKA信號通路。

2. (2R,6R)-HNK逆轉CA1活動缺陷和空間記憶障礙
   在NOLR任務中，給藥組WKY大鼠探索新位置時間增加3倍（vs. 對照組），CA1在空間新穎性探索時的鈣信號增幅達214%，與正常Wistar大鼠無差異。

3. 體內突觸可塑性改變抑制后續LTP表達
   行為訓練后，(2R,6R)-HNK處理組的LTP幅度降至117%（vs. 未訓練組的144%），輸入-輸出曲線在10-20μA刺激強度下仍保持優勢。

結論與意義：
該研究首次在自由活動動物中證實，(2R,6R)-HNK通過突觸特異性機制增強CA3-CA1通路功能，其神經可塑性作用遵循赫布法則（同步激活的突觸效能增強）。這種快速(<3小時)、NMDAR非依賴性的AMPAR上調，為開發新一代抗抑郁藥提供了明確靶點。目前(2R,6R)-HNK已進入II期臨床試驗（NCT06511908），本研究為其改善TRD患者認知缺陷的臨床應用奠定了理論基礎。