抑郁癥作為全球主要致殘疾病之一，其病因復雜且尚未完全明確。盡管已有多種假說提出，如單胺能假說、神經可塑性假說、谷氨酸能假說和神經炎癥假說等，但性別差異在抑郁癥病理中的具體機制仍不清晰。值得注意的是，臨床研究發現抑郁癥患者血漿中基質金屬蛋白酶 - 9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達水平升高，且在長期抗抑郁治療后恢復正常，這提示 MMP-9 可能在抑郁癥的發生發展中扮演重要角色。然而，MMP-9 在抑郁癥性別差異中的作用尚未得到充分研究。為了深入探討這一問題，來自西班牙坎塔布里亞大學（Universidad de Cantabria）等機構的研究人員開展了相關研究，旨在明確 MMP-9 在雌雄小鼠焦慮和抑郁樣行為及神經可塑性中的作用差異，該研究成果發表在《Biology of Sex Differences》上。

研究人員主要采用了行為學測試和分子生物學檢測等關鍵技術方法。行為學測試包括開放場試驗（OFT）、明暗箱試驗（LDB）、高架十字迷宮試驗（EPM）、新奇抑制攝食試驗（NSF）、懸尾試驗（TST）、社交互動試驗（SIT）和 T 迷宮試驗等，用于評估小鼠的焦慮、抑郁樣和認知行為。分子生物學檢測則通過蛋白質印跡法（Western blot）測定海馬中腦源性神經營養因子（BDNF）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其磷酸化形式（p-mTOR）、突觸后密度蛋白 95（PSD95）和突觸素 I（synapsin I）等神經可塑性標記物的表達水平。實驗使用了 MMP-9 敲除（MMP-9 KO）和 MMP-9 過表達（MMP-9 OE）兩種轉基因小鼠模型，雌雄各半，年齡為 2-3 個月，所有實驗操作均遵循相關動物倫理法規。

在開放場試驗中，MMP-9 KO 雌性小鼠在中心區域停留時間顯著少于野生型（WT）雌性小鼠，表現出先天焦慮增加，而雄性小鼠無差異。高架十字迷宮和明暗箱試驗中，MMP-9 KO 雌雄小鼠與 WT 小鼠相比無顯著差異，但 MMP-9 OE 雌性小鼠在高架十字迷宮開放臂停留時間顯著增加，顯示先天焦慮降低，雄性小鼠仍無差異。雙因素方差分析顯示性別和基因型的交互作用對部分結果有顯著影響。

新奇抑制攝食試驗中，MMP-9 OE 雄性小鼠攝食潛伏期顯著延長，表現出更強的沖突性焦慮，而雌性小鼠無差異。這表明 MMP-9 過表達對雄性小鼠的沖突性焦慮有促進作用，性別和基因型的交互作用影響顯著。

懸尾試驗中，MMP-9 KO 雌性小鼠不動時間顯著少于 WT 雌性和同基因型雄性小鼠，顯示行為絕望減少，即抑郁樣行為降低，雄性小鼠無此差異。社交互動試驗中，MMP-9 KO 和 OE 小鼠與 WT 小鼠相比無顯著差異，但基因型對 MMP-9 KO 小鼠的社交互動時間有顯著影響，提示可能存在一定的社交行為改變傾向。

在海馬中，MMP-9 KO 雌性小鼠的 PSD95 和 synapsin I 表達水平顯著升高，p-mTOR 表達水平也有升高趨勢，而 BDNF 和 mTOR 水平無顯著變化。雄性小鼠的各項神經可塑性標記物均無顯著差異。MMP-9 OE 小鼠的海馬神經可塑性標記物與 WT 小鼠相比無顯著差異。

研究結論表明，MMP-9 活性對雌性小鼠的焦慮和抑郁樣行為及神經可塑性標記物有顯著調節作用，而對雄性小鼠無明顯影響，揭示了 MMP-9 在抑郁癥中的性別特異性作用。討論指出，這一結果與臨床抑郁癥女性患病率高于男性的現象相呼應，提示 MMP-9 可能是女性抑郁癥治療的潛在靶點。此外，研究還發現 MMP-9 KO 雌性小鼠的神經可塑性標記物升高，可能與其抑郁樣行為降低有關，進一步支持了神經可塑性在抑郁癥中的重要性。該研究強調了在抑郁癥研究中納入雌性動物模型的必要性，為深入理解抑郁癥的性別差異機制和開發針對性治療策略提供了實驗依據。