《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Molecular subtyping dictates therapeutic response to anti-PD-L1 immunotherapy in ES-SCLC
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【編輯推薦】為解決 ES-SCLC 患者抗 PD-L1 免疫治療缺乏可靠生物標志物、生存獲益有限的問題，研究人員對 61 例 ES-SCLC 患者開展分子分型（ASCL1、NEUROD1、POU2F3）與 TME（CD8?T 細胞、GZMB、PD-L1）關聯研究。發現 SCLC-P/I 亞型為 “熱腫瘤”，響應更佳，為精準治療提供新方向。
小細胞肺癌（SCLC）因其惡性程度高、治療選擇有限，一直是腫瘤領域的難題。廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者即便采用依托泊苷 - 鉑類（EP）化療聯合抗 PD-L1 免疫治療，整體生存獲益仍十分有限，且缺乏可靠生物標志物篩選優勢人群。如何精準識別對免疫治療響應的患者，成為臨床亟待解決的問題。在此背景下，南京醫科大學附屬金陵醫院的研究團隊開展了相關研究，旨在探索分子分型與抗 PD-L1 免疫治療療效的關聯，該研究成果發表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》。
研究人員回顧性分析了 61 例接受抗 PD-L1 免疫治療的 ES-SCLC 患者樣本，通過免疫組化（IHC）技術檢測 ASCL1、NEUROD1、POU2F3 轉錄因子表達進行分子分型，同時評估腫瘤微環境（TME）中 CD8?T 細胞浸潤、顆粒酶 B（GZMB）表達及 PD-L1 狀態，并結合臨床數據進行生存分析。
分子分型與腫瘤微環境特征
研究將 SCLC 分為 SCLC-A（ASCL1 主導）、SCLC-N（NEUROD1 主導）、SCLC-P（POU2F3 主導）和 SCLC-I（三陰性）四種亞型。其中，SCLC-A 和 SCLC-N 亞型占比達 78.7%（48/61），其腫瘤微環境表現為 CD8?T 細胞缺失、GZMB 陰性，屬于 “冷腫瘤”；而 SCLC-P（6.5%）和 SCLC-I（14.8%）亞型則呈現 CD8?T 細胞浸潤、GZMB 陽性及 PD-L1 高表達的 “熱腫瘤” 特征。
神經內分泌分化與分子分型的關聯
通過神經內分泌（NE）標志物（突觸素 Syn、嗜鉻粒蛋白 CgA、CD56）檢測發現，SCLC-A/N 亞型中 75% 為 NE 陽性，而 SCLC-P/I 亞型僅 38% 為 NE 陽性，提示 SCLC-P/I 與非 NE 表型重疊。NE 陰性腫瘤微環境更傾向 “熱腫瘤”，PD-L1 表達顯著高于 NE 陽性腫瘤。
分子分型與免疫治療療效的關系
生存分析顯示，SCLC-P/I 亞型患者中位無進展生存期（mPFS）為 12.8 個月，中位總生存期（mOS）達 29.4 個月，顯著優于 SCLC-A/N 亞型的 6.0 個月和 15.65 個月。非 NE 表型患者 mOS（29.4 個月）亦顯著長于 NE 表型（16.0 個月）。此外，SCLC-P/I 亞型客觀緩解率（ORR）達 61.5%，疾病控制率（DCR）為 92.3%，均顯著高于 SCLC-A/N 亞型的 31.3% 和 68.8%。
研究結論與意義
本研究證實，基于 ASCL1/NEUROD1/POU2F3 的分子分型及 NE / 非 NE 分化狀態可有效預測 ES-SCLC 患者對抗 PD-L1 免疫治療的響應。SCLC-P/I 亞型及非 NE 表型患者具有 “熱腫瘤” 微環境特征，更能從免疫治療中獲益。這一發現為 ES-SCLC 的精準治療提供了新的生物標志物組合，有望指導臨床篩選優勢人群，優化治療策略。未來需進一步開展多中心前瞻性研究驗證，并開發標準化的分子檢測手段，推動該分型體系在臨床實踐中的應用。
