《Discover Neuroscience》：From glial cells to pain pathways: ICAM-1 as a central player in neuroinflammation and neuropathy
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本綜述聚焦慢性神經性疼痛（NeP），探討細胞間黏附分子 - 1（ICAM-1）在神經炎癥中的關鍵作用。ICAM-1 通過激活 NF-κB、MAPK、JAK/STAT 等通路，介導膠質細胞活化與免疫細胞浸潤，加劇疼痛敏化。文中還討論其作為治療靶點的潛力及植物成分調控作用，為 NeP 治療提供新方向。
慢性神經性疼痛（NeP）是由神經系統損傷或功能障礙引起的復雜疼痛綜合征，常伴隨痛覺過敏和異常疼痛感知。其發病與糖尿病、創傷、脊髓損傷及癌癥等多種因素相關，涉及中樞和外周神經損傷。盡管機制研究不斷深入，但現有治療手段（如阿片類、NSAIDs、抗抑郁藥及加巴噴丁類藥物）療效有限，且無法有效靶向神經炎癥機制，因此亟需新型治療策略。
ICAM-1 的生物學特性與神經炎癥調控
細胞間黏附分子 - 1（ICAM-1）是一種跨膜糖蛋白，廣泛表達于神經元、膠質細胞（如小膠質細胞、星形膠質細胞）及內皮細胞表面，在免疫細胞黏附、遷移及炎癥反應中起核心作用。神經損傷或感染可誘導中樞神經系統（CNS）內 ICAM-1 表達上調，激活小膠質細胞和星形膠質細胞，促使其釋放腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎介質，引發神經炎癥和中樞敏化，最終導致脊髓神經元過度興奮，放大疼痛信號。
ICAM-1 調控的關鍵信號通路
- NF-κB 通路
NF-κB 作為轉錄因子，在神經炎癥啟動中起關鍵作用。其通過識別 ICAM-1 基因啟動子區域的特定結合位點，在 TNF-α、IL-6 等刺激下激活，誘導 ICAM-1 轉錄。抑制 NF-κB 可減少 ICAM-1 表達及免疫細胞浸潤，緩解疼痛敏化。
- MAPK 通路
絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括 ERK、JNK、p38）在神經炎癥中與 ICAM-1 調控密切相關。神經損傷后，促炎細胞因子激活 MAPK，增強 ICAM-1 表達，促進白細胞黏附與遷移。p38 MAPK 在慢性疼痛信號傳導中尤為重要，其抑制劑可減輕疼痛行為。
- JAK/STAT 通路
Janus 激酶 / 信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT）通路在細胞因子驅動的 ICAM-1 表達中起作用。干擾素 -γ（IFN-γ）、IL-6 等刺激可激活 STAT 蛋白，磷酸化后結合 ICAM-1 啟動子，促進其表達。在神經病理性疼痛模型中，抑制 JAK/STAT 通路可減少 ICAM-1 水平及神經炎癥。
- PKC 通路與氧化應激
蛋白激酶 C（PKC）通過穩定 ICAM-1 mRNA 及激活 NF-κB、AP-1 等轉錄因子，促進其表達。氧化應激通過產生活性氧（ROS）激活 NF-κB 和 MAPK，誘導 ICAM-1 上調，加劇神經炎癥和疼痛。
ICAM-1 在神經病理性疼痛中的致病機制
- 免疫細胞浸潤與血腦屏障（BBB）破壞
外周神經損傷后，ICAM-1 介導白細胞（如 T 細胞、巨噬細胞）與內皮細胞黏附，促進其穿越血腦屏障，引發中樞神經炎癥。ICAM-1 過度表達可破壞血腦屏障完整性，增加血管通透性，導致水腫和免疫細胞浸潤。
- 膠質細胞活化的核心作用
- 小膠質細胞：損傷后激活的 M1 型小膠質細胞通過 ICAM-1/LFA-1 相互作用促進免疫細胞招募，釋放促炎介質，加劇神經元損傷和疼痛敏化。
- 星形膠質細胞：表達 ICAM-1 并與免疫細胞相互作用，釋放 TNF-α、IL-1β 等，參與突觸可塑性調節，維持慢性疼痛狀態。
- 少突膠質細胞與施萬細胞：少突膠質細胞損傷后通過 IL-33/ST2 通路促進疼痛信號傳導；施萬細胞在周圍神經損傷后表達 ICAM-1，通過 MAPK 通路加劇炎癥反應。
- 性別差異與激素調控
女性對神經病理性疼痛的敏感性更高，可能與雌激素通過 NF-κB 通路增強 ICAM-1 轉錄有關。絕經后女性可溶性 ICAM-1 水平升高，與神經炎癥及疼痛加劇相關。
靶向 ICAM-1 的治療潛力與挑戰
- 現有策略與臨床研究
- 小分子抑制劑：如 JWH-015（CB2 受體激動劑）可下調 ICAM-1 表達，抑制單核細胞遷移；β2 腎上腺素能受體激動劑通過減少 ICAM-1 表達發揮抗炎作用。
- 植物成分：姜黃素、綠茶提取物（EGCG）等通過抑制 NF-κB、MAPK 通路，減少 ICAM-1 表達，在糖尿病神經病變等模型中顯示療效。
- 抗體與反義寡核苷酸：抗 ICAM-1 抗體可阻斷其與 LFA-1 相互作用，但臨床試驗（如 ISIS-2302）尚未取得顯著突破。
- 挑戰與未來方向
- 血腦屏障穿透：ICAM-1 靶向藥物需突破血腦屏障限制，納米載體、受體介導轉運等技術為潛在解決方案。
- 雙重靶點策略：結合 ICAM-1 與 NLRP3 炎癥小體、NRF2/KEAP1 抗氧化通路等，可能增強抗炎鎮痛效果。
- 個體化治療：考慮性別、激素狀態及遺傳因素（如 ICAM-1 基因多態性），優化治療方案。
結論
ICAM-1 通過調控神經炎癥、免疫細胞招募及膠質細胞活化，在慢性神經性疼痛的發生發展中起核心作用。靶向 ICAM-1 及其上游信號通路（NF-κB、MAPK、JAK/STAT 等）為治療提供了新方向。盡管面臨藥物遞送和脫靶效應等挑戰，結合新型載體技術與多靶點策略，有望開發出更有效的鎮痛抗炎療法。未來研究需進一步闡明 ICAM-1 在不同病理狀態下的時空表達模式，推動其向臨床轉化。
