《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：The contribution of type-I IFN-mediated neuroinflammation to Parkinson’s disease progression
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本綜述聚焦帕金森�。≒D）中神經炎癥機制，探討小膠質細胞、星形膠質細胞等在炎癥級聯中的作用，重點分析 I 型干擾素（IFN）通過 JAK-STAT 等通路驅動神經炎癥、加劇多巴胺能神經元損傷的機制，提出靶向 I 型 IFN 信號或為延緩 PD 進展的新策略。
帕金森病中神經炎癥與 I 型干擾素的作用機制
一、帕金森病的病理特征與神經炎癥概述
帕金森病是全球第二大常見神經退行性疾病，以多巴胺能神經元選擇性死亡、路易小體（含 α- 突觸核蛋白，α-syn）沉積及中樞神經系統（CNS）廣泛神經炎癥為特征。神經炎癥初始為防御機制，由小膠質細胞釋放白細胞介素 - 1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）等促炎介質，招募星形膠質細胞等修復組織，但慢性持續的炎癥會通過正反饋循環加劇神經毒性。
二、神經炎癥的核心細胞參與者
- 小膠質細胞
作為 CNS 主要免疫細胞，靜息態呈分枝狀，激活后變為阿米巴樣，增殖并釋放 TNF-α、IL-1β 等細胞因子，通過結合多巴胺能神經元表面 TNF 受體誘導凋亡，同時通過抗原呈遞協調天然免疫與適應性免疫。受損神經元釋放 CX3C 趨化因子等信號激活小膠質細胞，其異常激活還會降低 α-syn 清除效率，促進蛋白聚集。
- 星形膠質細胞與其他免疫細胞
星形膠質細胞通過與小膠質細胞的交互作用調節炎癥，如小膠質細胞的 IL-1β 促進星形膠質細胞表達基質金屬蛋白酶組織抑制劑，而星形膠質細胞的膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）調控小膠質細胞活化。兩者通過 NFκB、STATs、MAPK 等通路放大炎癥反應，增加血腦屏障（BBB）通透性，允許外周免疫細胞浸潤。
三、帕金森病中的神經炎癥級聯
PD 患者腦內存在廣泛小膠質細胞活化，黑質致密部（SNpc）因小膠質細胞密集而對氧化應激敏感。遺傳研究顯示人類白細胞抗原（HLA-DRA）基因單核苷酸多態性（SNP）與 PD 風險相關，提示免疫機制參與。炎癥導致的氧化應激（如活性氧積累）先于神經元丟失，加劇線粒體功能障礙，形成 “損傷信號 - 炎癥 - 神經元死亡” 的惡性循環。動物模型中，抑制小膠質細胞（如米諾環素）或抗炎細胞因子（IL-10）可減輕神經元損傷，但需深入解析炎癥與 α-syn 病理的相互作用。
四、I 型干擾素信號通路
I 型 IFN（IFN-α/β）通過結合 I 型干擾素受體（IFNAR，含 IFNAR1 和 IFNAR2 亞基）激活 JAK-STAT 通路，誘導干擾素調節因子（IRFs）和 STAT 蛋白磷酸化，上調促炎基因（如自身 IFN）轉錄。另一條通路中，內質網蛋白 STING 通過 IRF-3 依賴途徑誘導 I 型 IFN 表達。過度激活的 I 型 IFN 通路驅動慢性炎癥，升高氧化應激并導致細胞毒性。
五、I 型干擾素在神經退行性疾病中的雙重角色
I 型 IFN 在抗病毒免疫中起關鍵作用，但在 CNS 中功能復雜。 IFN-β 用于治療多發性硬化（MS），但部分患者出現 PD 樣癥狀，提示其潛在致病性。衰老腦內 I 型 IFN 基因特征升高，誘導小膠質細胞促炎表型，與認知功能下降相關。在阿爾茨海默�。ˋD）模型中，敲除 IFNAR1 可減少 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和炎癥，增強小膠質細胞吞噬能力，提示 I 型 IFN 在神經退行性疾病中普遍促進炎癥。
六、I 型干擾素在帕金森病中的致病作用
PD 患者腦內 I 型 IFN（IFN-α、IFN-β）及 IRF-7 mRNA 表達升高。敲除 IFNAR1 或用單克隆抗體 MAR-1 抑制 IFNAR1，可減輕 MPTP 誘導的小鼠黑質炎癥、小膠質細胞活化及多巴胺能神經元死亡。STING 通路激活與 PD 相關，PARK2/PINK1 缺失小鼠中，線粒體應激通過 STING 誘導 I 型 IFN 反應，敲除 STING 或阻斷 IFNAR1 可改善神經元存活。cGAS-STING 通路還參與衰老過程，其抑制劑可透過血腦屏障，在 PD 模型中顯示神經保護作用。此外，I 型 IFN 可能通過抑制 Wnt/β-catenin 信號通路加劇神經退行性變，并與腸道 - 腦軸炎癥相關，影響 PD 非運動癥狀。
七、靶向 I 型干擾素的挑戰與前景
盡管靶向 I 型 IFN 在系統性紅斑狼瘡（SLE）等疾病中顯示潛力，但需平衡免疫防御與神經保護。IFN-α 與 IFN-β 功能異質性顯著，前者更具致病性，后者參與生理穩態（如 IFN-β 缺失小鼠出現 PD 樣運動和認知缺陷）。大分子抗體難以透過血腦屏障，而小分子 cGAS-STING 抑制劑因腦滲透性成為新希望，但其安全性和藥代動力學仍需驗證。未來需深入解析 I 型 IFN 在不同疾病階段的作用，以開發精準療法。
結論
神經炎癥是 PD 的核心病理特征，小膠質細胞與 I 型 IFN 通過復雜通路驅動炎癥級聯。靶向 I 型 IFN 信號（如 IFNAR1、cGAS-STING 通路）在動物模型中顯示延緩 PD 進展的潛力，但需克服炎癥 - 免疫平衡、藥物遞送等挑戰。結合腸道 - 腦軸等外周機制的研究，有望為 PD 治療開辟新方向。
