《Behavioural Brain Research》：Nutraceutical approaches for Autism Spectrum Disorder treatment
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該綜述聚焦自閉癥譜系障礙（ASD）的營養保健治療，指出神經炎癥是 ASD 的關鍵特征，探討了褪黑素、維生素 D?、花青素、白藜蘆醇、棕櫚酰乙醇酰胺（PEA）、輔酶 Q10 等補充劑在改善睡眠、行為、抗氧化及抗炎等方面的作用，為 ASD 治療提供新視角。
自閉癥譜系障礙治療的營養保健方法
自閉癥譜系障礙（ASD）是一種神經發育障礙，以社交互動、溝通和感覺反應困難為特征，患病率呈上升趨勢，世界衛生組織數據顯示其影響約 1/100 的兒童。ASD 病因復雜，涉及遺傳和環境因素，目前尚無標準治療方法。神經炎癥被認為是 ASD 的核心特征之一，慢性炎癥反應激活小膠質細胞，導致中樞神經系統紊亂。因此，具有抗氧化和抗炎作用的營養保健補充劑可能成為緩解 ASD 患者神經炎癥影響的重要手段。本文綜述了在臨床前和臨床試驗中表現出潛力的主要分子及其作用機制。
1. 自閉癥譜系障礙：臨床概述、神經炎癥和氧化應激機制及新興治療前景
ASD 患者表現出持續的社交溝通障礙、重復行為模式等癥狀，其流行病學特征受遺傳和環境因素復雜交互作用影響。目前治療主要包括心理社會和行為療法，部分采用藥物如阿立哌唑、利培酮等，但藥物副作用可能導致治療中斷。神經炎癥與 ASD 的關聯顯著，母親免疫激活、感染、環境毒素等因素可引發炎癥反應，通過胎盤屏障傳遞促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子 -α、白細胞介素 - 6 和白細胞介素 - 17），激活胎兒小膠質細胞，導致神經元功能障礙和突觸紊亂。氧化應激也是 ASD 病理生理學的關鍵因素，表現為活性氧（ROS）水平升高和抗氧化防御能力受損，線粒體功能障礙進一步加劇氧化損傷。
2. 褪黑素
褪黑素是松果體合成和分泌的內源性激素，除調節睡眠 - 覺醒周期外，具有強大的抗氧化、抗炎和神經保護作用。多項針對 ASD 兒童的臨床試驗表明，褪黑素（1-10 mg / 天口服）可顯著改善睡眠質量，減少入睡延遲和夜間覺醒次數，延長總睡眠時間。此外，褪黑素還能改善易怒、多動等外化行為，提高 caregivers 的生活質量。其作用機制與激活褪黑素受體 MT1 和 MT2、調節環磷酸腺苷（cAMP）和環磷酸鳥苷（cGMP）信號通路有關。ASD 患者常存在褪黑素代謝異常和受體功能障礙，補充褪黑素安全性高，無顯著副作用。
3. 維生素 D?
維生素 D?在大腦發育中起重要作用，具有神經甾體功能。ASD 兒童血清維生素 D 水平顯著低于正常兒童，86% 存在維生素 D 缺乏。維生素 D? supplementation 可通過激活 T 調節細胞、上調谷胱甘肽（抗氧化蛋白）發揮抗炎作用，降低 ASD 癥狀嚴重程度，尤其對 3 歲以下兒童效果更佳。此外，維生素 D?還能調節血清素、催產素等神經遞質的合成，改善社交行為和認知功能。臨床試驗顯示，300 IU/kg/ 天（最大 6000 IU / 天）的維生素 D?可減少易怒（63% 患者）和多動（68% 患者）癥狀，但對部分行為指標影響不一致，需進一步研究確認其長期療效和安全性。
4. 花青素
花青素是一類黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎和調節腸道微生物群的作用。盡管直接針對 ASD 患者的研究有限，但在動物模型中，花青素可通過調節腸道菌群（如增加乳桿菌屬）、抑制核因子 -κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，減輕神經炎癥和氧化應激，改善 ASD 樣行為。此外，花青素還能通過血腦屏障，調節神經肽釋放，影響認知功能。富含花青素的飲食（如藍莓、葡萄）可能對 ASD 患者有益，其作為營養補充劑的潛力值得進一步探索。
5. 白藜蘆醇
白藜蘆醇是一種多酚類抗氧化劑，存在于葡萄、堅果等食物中，具有抗炎、抗氧化和神經保護作用。在動物模型中，白藜蘆醇可預防丙戊酸（VPA）誘導的 ASD 樣行為，糾正小膠質細胞活化和突觸結構異常，調節微小 RNA（如 miR-195-5p）表達。盡管一項針對 ASD 兒童的臨床試驗顯示其對易怒癥狀無顯著改善，但可改善多動和不依從行為。白藜蘆醇的作用機制涉及抑制 NF-κB、激活沉默信息調節因子 1（SIRT1）和核因子紅細胞 2 相關因子 2（Nrf2）通路，減少 ROS 生成和炎癥因子釋放。
6. 棕櫚酰乙醇酰胺（PEA）
PEA 屬于內源性大麻素家族，通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體 -γ（PPAR-γ）發揮抗炎和神經保護作用。臨床研究表明，PEA 與利培酮聯合使用可顯著改善 ASD 兒童的易怒和多動癥狀，其機制與抑制谷氨酸毒性、調節腸道 - 腦軸有關。在 BTBR 小鼠模型中，PEA 可逆轉社交行為異常，減少海馬區炎癥細胞因子表達。PEA 安全性高，無顯著藥物相互作用，是潛在的 ASD 輔助治療藥物。
7. 輔酶 Q10
輔酶 Q10（CoQ10）是線粒體電子傳遞鏈的關鍵成分，具有抗氧化和能量代謝調節作用。ASD 患者常存在線粒體功能障礙和 CoQ10 水平降低，補充 CoQ10（50-100 mg / 天）可改善睡眠質量、減少食物拒絕和攻擊行為，提高抗氧化酶（如超氧化物歧化酶 SOD、谷胱甘肽過氧化物酶 GPx）活性，降低氧化應激標志物丙二醛（MDA）水平。在丙戊酸誘導的動物模型中，CoQ10 可恢復腦內脂肪酸平衡，減輕神經毒性。聯合運動干預可進一步增強 CoQ10 對 ASD 患者睡眠的改善作用。
8. 結論與未來展望
營養保健方法為 ASD 治療提供了新方向，褪黑素、維生素 D?、花青素、白藜蘆醇、PEA 和 CoQ10 等補充劑在改善 ASD 癥狀方面顯示出潛力，但其分子機制和長期療效仍需更多高質量研究驗證。未來需優化臨床試驗設計，明確劑量標準化和個體差異影響，以推動營養保健策略在 ASD 臨床管理中的應用，最終提高患者生活質量。
