在代謝疾病和神經調控領域，游離脂肪酸受體1（FFAR1/GPR40）一直扮演著雙重角色——它既是胰腺β細胞中脂肪酸調控胰島素分泌的關鍵傳感器，又是大腦中神經炎癥的潛在調節靶點。然而，這個特殊的G蛋白偶聯受體（GPCR）卻給科學家們出了道難題：不同于典型的A類GPCR，它缺乏保守的激活基序（如CWxP中的W^6.48和NPxxY中的Y^7.53），卻擁有多個配體結合位點和令人困惑的高基礎活性。更棘手的是，雖然γ-亞麻酸（GLA）和二十二碳六烯酸（DHA）都是其內源性完全激動劑，但GLA的結合位點至今存在爭議，而現有晶體結構因引入熱穩定突變（如L42^2.40A）可能掩蓋了真實的激活構象。

為了破解這些謎團，約旦科技大學的研究團隊在《Archives of Biochemistry and Biophysics》發表了突破性研究。他們采用微秒級分子動力學模擬，對比分析了FFAR1在apo狀態、GLA單獨結合、GLA+TAK875雙配體結合以及DHA+Gq完全激活復合物四種狀態下的動態特征。研究不僅首次捕捉到GLA穩定結合胞內域的直接證據，更發現這種結合能引發與完全激活狀態相似的構象變化，揭示了FFAR1獨特的"水介導激活"機制。

關鍵技術方法包括：基于冷凍電鏡結構（PDB 8EIT）構建野生型FFAR1模型，采用Schr?dinger軟件進行蛋白質準備和分子對接，使用Modeller v9.18補全缺失環區，通過AMBER力場進行4×1 μs的分子動力學模擬，重點分析跨膜螺旋位移、鹽橋網絡變化和疏水殘基旋轉異構體（rotamer）轉換等構象特征。

【研究結果】

1. 配體結合域的動態特征
   比較三種配體結合狀態發現：GLA在胞內域通過穩定鹽橋網絡（如R183^5.39-E172^ECL2）增強第二胞外環（ECL2）剛性，而DHA在胞外域誘導TM6外移幅度達5.2?。值得注意的是，GLA單獨結合時TM6位移達DHA+Gq復合物的83%，提示其強變構效應。

2. 變構調控的分子開關
   在胞內域鑒定出由V237^6.48、L261^7.38等疏水殘基組成的"旋轉異構體開關群"。這些殘基在配體結合后發生協同構象變化，形成水分子滲透通道，可能替代傳統GPCR中W^6.48的開關功能。

3. 雙配體協同效應
   GLA+TAK875復合物中，TAK875通過R258^7.35穩定胞外域，而GLA通過ICL2變構增強TM6移動，二者協同使TM6位移增加19% vs 單配體狀態。

【結論與意義】
該研究首次系統描繪了FFAR1的激活指紋圖譜：1）GLA通過胞內結合實現不依賴G蛋白的變構激活；2）ECL2-TM3鹽橋網絡是構象傳播的關鍵節點；3）疏水殘基旋轉異構化替代了保守激活基序功能。這些發現不僅解釋了FFAR1高基礎活性的結構基礎，更為開發靶向特定結合位點的糖尿病藥物（如增強胰島素分泌）和神經炎癥調節劑提供了精確的分子藍圖。特別是GLA胞內結合穩定性的證實，為設計非競爭性變構調節劑開辟了新途徑。