研究背景與意義
酒精濫用與神經退行性疾病的關系日益引發關注。全球范圍內，酒精使用障礙（AUD）是最常見的物質濫用問題，而阿爾茨海默�。ˋD）則是威脅老年人健康的頭號神經退行性疾病。流行病學數據顯示，長期酗酒可能使癡呆風險上升47%，且與AD早發密切相關。然而，酒精如何具體影響AD病理進程，尤其是對關鍵腦區藍斑（locus coeruleus, LC）的作用機制尚不明確。LC作為腦內主要去甲腎上腺素能神經元聚集區，在AD早期即出現tau蛋白病理，其退化可能通過削弱神經保護作用加劇β淀粉樣蛋白（Abeta）沉積。

研究設計與技術方法
美國明尼蘇達大學的研究團隊利用雌性APP/PS1轉基因小鼠（模擬AD病理）及野生型對照，在8周齡時開展為期8周的間歇性酒精攝入（IA）實驗，隨后進行23周戒斷。通過立體學定量分析LC神經元數量（酪氨酸羥化酶TH⁺與NeuN雙標）、運動皮層去甲腎上腺素能軸突長度及Abeta斑塊負荷，所有數據由盲法實驗人員獲取。

研究結果
1. 酒精對生存率無顯著影響
APP/PS1小鼠中酒精組與對照組生存率無差異，但轉基因小鼠總體存活率低于野生型（p<0.05），提示AD遺傳背景本身影響壽命。

2. LC神經元特異性損傷
酒精暴露使APP/PS1小鼠LC區TH⁺神經元減少21.9%（p<0.001），NeuN⁺神經元同步下降，證實神經元真實丟失而非表型改變。野生型小鼠僅出現9.4%的LC神經元減少，表明AD病理與酒精存在協同作用。

3. 去甲腎上腺素能投射受損
APP/PS1酒精組運動皮層去甲腎上腺素能軸突長度較對照組顯著縮短（p<0.01），而野生型無此現象，提示AD模型小鼠神經環路修復能力受限。

4. Abeta病理加劇
LC神經元損失與運動皮層Abeta斑塊負荷呈負相關（r=-0.62），支持"LC退化通過削弱去甲腎上腺素神經保護作用促進Abeta沉積"的假說。

結論與討論
該研究首次揭示早期成年期酒精暴露通過雙重機制加速AD進程：直接誘發LC神經元退行性變，間接促進Abeta病理。值得注意的是，酒精對LC的損傷在戒斷23周后仍持續存在，說明其影響具有長期性。相較于野生型，APP/PS1小鼠對酒精神經毒性更敏感，可能與Abeta前體蛋白（APP）突變導致的代謝異常有關。

這一發現為臨床提供了重要啟示：青年期酒精濫用可能通過損害LC功能，為晚年AD發病埋下隱患。研究同時為開發靶向去甲腎上腺素能系統的AD干預策略（如去甲腎上腺素前體藥物）提供了理論依據。未來需進一步探索酒精影響LC的具體分子通路，以及性別（本研究僅用雌鼠）對酒精-AD關聯的調節作用。