運動皮層皮質丘腦神經元對運動執行的允許性作用（Corticothalamic Neurons in Motor Cortex Exhibit a Permissive Role in Motor Execution）
《Nature Communications》：Corticothalamic neurons in motor cortex have a permissive role in motor execution
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為解析初級運動皮層（M1）不同細胞類型與運動的關系，研究人員利用鈣依賴光轉換指示劑結合單細胞 RNA 測序等技術，發現皮質丘腦神經元（M1CT）在運動中被抑制，其通過前饋抑制調控皮質脊髓神經元（M1CS），揭示 M1CT對運動執行的允許性機制，為運動控制研究提供新視角。
論文解讀
在自然界中，動物精準執行運動的能力對生存至關重要，而這一能力往往通過反復訓練得以優化。初級運動皮層（Primary Motor Cortex, M1）作為運動學習與執行的核心樞紐，其內部由多種神經元類型組成，但不同細胞在運動過程中的具體角色一直未被完全闡明。尤其是 M1 中神經元的異質性使得解析其功能網絡面臨挑戰 —— 哪些細胞類型在運動的不同階段起關鍵作用？它們如何通過活動模式的變化調控運動的精準性？這些問題成為理解運動皮層工作機制的瓶頸。
為攻克上述難題，美國哥倫比亞大學（Columbia University）等機構的研究團隊開展了深入研究。他們以小鼠為模型，聚焦 M1 中的特定神經元群體，旨在揭示運動皮層細胞類型與運動執行、學習之間的動態關系。研究成果發表于《Nature Communications》，為解析運動控制的神經機制提供了重要突破。
關鍵技術方法
- 單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）結合 CaMPARI 標記：利用鈣依賴光轉換指示劑 CaMPARI 標記不同訓練階段的活躍神經元，通過熒光激活細胞分選（FACS）富集標記細胞，結合 scRNA-seq 分析細胞類型組成差異。
- 雙光子鈣成像（Two-Photon Calcium Imaging）：在 FoxP2-cre 小鼠中表達 GCaMP7f，記錄 M1CT神經元樹突的鈣動態，分析其與運動的相關性。
- 光遺傳學操控（Optogenetic Manipulations）：通過閉環光遺傳學技術，在運動過程中激活 M1CT神經元，觀察對運動執行的影響，并結合電生理記錄驗證神經元間的突觸連接。
研究結果解析
1. M1CT神經元在訓練后期顯著富集
研究人員設計了前肢驅動的轉輪任務，小鼠需在 200 ms 內完成轉輪拉動并達到速度閾值以獲得獎勵。通過 scRNA-seq 分析發現，與對照組相比，皮質丘腦神經元（M1CT，標記為 FoxP2+Fezf2+）在訓練后期（第 12 天）的活躍神經元群體中顯著富集（p=0.00394），而早期訓練階段（第 4 天）富集不明顯。這提示 M1CT可能在運動技能的熟練階段發揮重要作用。
2. M1CT活動在運動中被抑制，且抑制程度與運動速度及訓練相關
雙光子鈣成像顯示，M1CT神經元在轉輪運動期間活性顯著降低，其活動與輪速呈負相關，且抑制峰值略早于運動速度峰值。進一步分析發現，69% 的 M1CT神經元在運動中表現為活性下降（M1CT-down），且抑制幅度隨運動速度增加而增強（高速度組比低速度組抑制更顯著）。與早期訓練相比，后期訓練中 M1CT與運動的負相關性更強，表明其抑制作用隨訓練強化而增強。
3. 激活 M1CT阻礙運動執行，且對熟練運動影響更顯著
在訓練后期通過光遺傳學激活 M1CT，小鼠成功試次率顯著下降，轉輪速度和拉動距離均明顯降低，而早期訓練階段激活的影響較弱。進一步實驗表明，無論在運動起始還是峰值階段激活 M1CT，均會干擾運動執行，但對自然運動（如行走）無顯著影響，提示其作用具有任務特異性。
4. M1CT通過前饋抑制調控皮質脊髓神經元（M1CS）
電生理記錄顯示，M1CT光刺激可在 M1CS神經元中誘發抑制性突觸后電流（IPSCs），且訓練后抑制性電流幅度顯著增大，而興奮性電流（EPSCs）變化較小，導致抑制 / 興奮（I/E）比值升高。這表明 M1CT通過 GABA 能前饋抑制調控 M1CS活性，且該抑制強度隨訓練增強，與運動熟練度同步提升。
研究結論與意義
本研究首次揭示了 M1CT神經元在運動執行中的 “允許性作用”—— 其通過抑制性調控解除對 M1CS的約束，從而促進運動指令的高效傳遞。具體而言，M1CT在運動期間的主動抑制可減少對 M1CS的前饋抑制，使后者能更有效地驅動運動輸出，且這一機制在訓練后期通過增強抑制強度優化運動精準性。
該發現填補了運動皮層細胞類型功能研究的空白，揭示了 M1 內部抑制性環路對運動控制的動態調控機制，為理解運動學習的神經可塑性提供了新模型。此外，研究中鑒定的 M1CT-M1CS通路可能成為干預運動障礙（如帕金森病、中風后運動功能缺損）的潛在靶點，為開發基于神經環路的治療策略奠定了基礎。
值得注意的是，研究中觀察到的環路機制在視覺和軀體感覺皮層中具有相似性，提示其可能是皮層處理的通用模式，為跨腦區神經環路研究提供了新思路。未來進一步解析 M1CT與丘腦核團的交互作用，或將更全面揭示運動控制的多層級神經機制。
