神經退行性疾病領域長期面臨治療靶點匱乏的挑戰，核受體相關因子1（Nurr1，NR4A2）因其在維持多巴胺神經元功能和抑制神經炎癥中的關鍵作用，成為帕金森病、阿爾茨海默病和多發性硬化癥的治療新靶點。然而，這個"孤兒核受體"存在特殊結構困境——其經典配體結合域被疏水殘基緊密填充，導致傳統配體設計策略失效。盡管臨床階段藥物vidofludimus能高效激活Nurr1（EC₅₀ 0.4μM），但其結合位點和分子機制始終成謎，嚴重阻礙了靶向藥物的理性設計。

德國法蘭克福大學Ursula López-Garcia和Daniel Merk團隊在《Communications Chemistry》發表的研究，通過多學科技術手段破解了這一難題。研究采用均相時間分辨熒光（HTRF）技術系統分析配體對Nurr1二聚化和核心gulator互作的影響，結合位點掃描突變（10個關鍵位點）鎖定結合區域，分子動力學模擬（200ns×4重復）解析結合模式，并基于結構設計出苯甲氧基修飾的優化化合物1（EC₅₀ 0.04μM）。

分子機制研究顯示，vidofludimus通過三重效應激活Nurr1：1）顯著破壞Nurr1同源二聚體（HTRF和等溫滴定量熱法ITC證實K_d降低7倍），釋放轉錄活性更強的單體形式；2）中等強度解離Nurr1-RXR異源二聚體；3）以較低效力（μM級）置換NCOR1、SMRT等核心pressor。關鍵發現是定位出全新變構口袋——位于H1/H5/H7/H8螺旋構成的表面區域，通過I500W/M379W雙突變完全阻斷配體結合（ITC驗證結合消失），而H372F突變則通過增強配體羧酸與Arg454/Arg450的離子相互作用提升效力。

結構引導的藥物設計取得突破性進展：在vidofludimus末端苯環鄰位引入芐氧基的化合物1，與Nurr1形成額外疏水接觸，使結合親和力提升7倍（BLI顯示解離速率k_off降至0.0224 s^-1）。分子動力學模擬揭示其羧酸基團與His372/Arg450/Arg454形成穩定鹽橋，苯甲氧基則填充了I500側鏈形成的疏水亞口袋。

這項研究首次闡明合成Nurr1激動劑的變構作用機制，突破性地將臨床分子vidofludimus的結合位點精確映射到LBD表面區域，為開發神經退行性疾病治療藥物提供了關鍵結構模板。其創新價值體現在三方面：1）發現不同于經典核受體激活模式的全新變構機制；2）建立"二聚體解離-核心gulator釋放"的雙路徑激活模型；3）示范了基于表面口袋的Nurr1配體優化策略。這些發現不僅推動Nurr1靶向藥物進入理性設計時代，也為其他"難靶點"核受體的藥物開發提供了方法論參考。