《Current Organic Chemistry》：A Review on the Occurrence and Synthetic Strategies of Natural Carbazole-3,4- Quinones: Racemic and Enantioselective Approaches
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本綜述聚焦具有神經元細胞保護、自由基清除等顯著特性的生物活性咔唑 - 3,4 - 醌生物堿，首次專門探討其存在形式、生物活性及不對稱合成，深入分析三類天然咔唑 - 3,4 - 醌分子（咔唑醌霉素、(±)- 卡喹司他丁、(±)- 薰衣草醌霉素）的不對稱及對映選擇性合成方法，指出現有合成策略的挑戰與機遇。
咔唑 - 3,4 - 醌類化合物是一類具有獨特結構特征的天然產物，其骨架在傳統藥物中應用廣泛，涉及瘧疾、癌癥治療及神經元保護等領域。本綜述首次系統聚焦于生物活性咔唑 - 3,4 - 醌生物堿，全面闡述其天然存在形式、關鍵生物活性及不對稱合成策略。
天然分布與生物活性
咔唑 - 3,4 - 醌結構廣泛存在于多種天然化合物中，尤以咔唑醌霉素（carbazoquinocins）、(±)- 卡喹司他�。�(±)-carquinostatins）和 (±)- 薰衣草醌霉素（(±)-lavanduquinocins）三類分子為代表。這些化合物展現出顯著的神經元細胞保護功能，可通過調控相關信號通路抑制神經元損傷，在神經退行性疾病防治中具有潛在價值。同時，其強大的自由基清除能力使其在抗氧化應激、抗炎等生理過程中發揮重要作用，部分衍生物已被證實對瘧原蟲及腫瘤細胞具有抑制活性，為抗瘧疾和癌癥藥物研發提供了新方向。
合成策略與挑戰
外消旋合成方法
早期研究主要采用外消旋合成策略構建咔唑 - 3,4 - 醌骨架。經典方法包括通過傅克反應（Friedel-Crafts reaction）構建咔唑環，再經氧化反應引入醌結構。例如，以苯胺和鄰鹵苯甲醛為起始原料，經縮合、環化生成咔唑中間體，隨后利用 DDQ（2,3 - 二氯 - 5,6 - 二氰基 - 1,4 - 苯醌）等氧化劑實現 3,4 - 位醌化。該類方法操作相對簡便，但存在區域選擇性控制困難、產物分離純化繁瑣等問題，尤其在合成多取代咔唑醌類化合物時，副反應較多，收率較低。
對映選擇性合成
隨著不對稱催化技術的發展，對映選擇性合成成為研究熱點。手性催化劑介導的環化反應是關鍵策略之一，如手性銅配合物催化的苯胺與烯烴的分子內 aza-Diels-Alder 反應，可高效構建手性咔唑環，ee 值（對映體過量百分數）可達 90% 以上。此外，生物催化法也展現出獨特優勢，利用微生物細胞中的氧化還原酶或轉氨酶催化不對稱合成，具有條件溫和、環境友好等特點，但酶的底物特異性較強，限制了其廣泛應用。
針對咔唑醌霉素家族，其復雜的多環結構和手性中心對合成提出了更高要求。研究人員通過串聯反應策略，將環化反應與氧化反應結合，一步構建咔唑 - 3,4 - 醌骨架，同時實現手性中心的精準控制。例如，采用鈀催化的不對稱 Heck 反應構建碳 - 碳鍵，再經二氧化錳氧化生成醌結構，成功實現了咔唑醌霉素關鍵中間體的不對稱合成。
現存挑戰與機遇
盡管部分化合物已開發出較為高效的合成路線，但仍存在共性挑戰：一是咔唑環與醌結構的兼容性問題，氧化過程中易導致咔唑環降解；二是多手性中心化合物的立體選擇性控制，現有方法對連續手性中心的構建效率有待提高；三是大規模合成中的成本問題，手性催化劑和氧化劑的高昂價格限制了工業化應用。
未來研究方向可聚焦于開發新型催化體系，如金屬有機框架（MOFs）負載的手性催化劑，以提高反應效率和選擇性；探索光催化、電化學合成等綠色合成技術，減少副產物生成；此外，基于生物合成途徑的研究，通過基因工程改造微生物，實現咔唑 - 3,4 - 醌類化合物的生物合成，有望為天然產物的可持續生產提供新途徑。
結論
咔唑 - 3,4 - 醌類天然產物因其獨特的結構和廣泛的生物活性，在生命科學和健康醫學領域具有重要研究價值。本綜述系統梳理了其天然存在、生物功能及合成策略，指出當前合成方法的優勢與不足。隨著催化技術和合成生物學的發展，開發高效、綠色的合成路線，深入挖掘其作用機制，將為相關藥物研發和疾病治療開辟新的路徑。
