《Current Genomics》：Neurological Insights into 16p11.2- And 22q11.2-Related Disorders: A Mini-Review
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本綜述聚焦涉及 16p11.2 或 22q11.2 的拷貝數變異（CNVs），其與自閉癥譜系障礙、注意力缺陷多動障礙、認知障礙、癲癇和精神分裂癥等神經發育及神經精神疾病相關，探討發病機制、臨床見解及潛在治療意義。
涉及 16p11.2 或 22q11.2 的拷貝數變異（CNVs）常與神經發育和神經精神疾病相關，如自閉癥譜系障礙（ASD）、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、認知障礙、癲癇、精神分裂癥等。這些神經表型的致病機制尚未完全明確，部分原因在于涉及眾多基因以及這些位點復雜的基因 - 基因相互作用。
近年來，實驗技術和生物信息學的進步極大地增進了我們對 16p11.2 和 22q11.2 相關疾病神經生物學的理解。本文旨在提供關于這些疾病相關 CNVs 神經學方面的最新小型綜述，重點關注臨床和機制見解以及潛在的治療意義。
研究表明，16p11.2 區域的 CNVs，無論是缺失還是重復，均與多種神經發育異常相關。該區域包含多個與突觸功能、神經元遷移和神經環路形成相關的基因，這些基因的劑量改變可能導致神經元連接異常和腦網絡發育缺陷，進而引發 ASD、ADHD 等表型。例如，某些基因的異常表達可能影響 γ- 氨基丁酸（GABA）能和谷氨酸能神經傳遞系統的平衡，導致神經網絡的過度興奮或抑制，這可能與癲癇和認知障礙的發生有關。
22q11.2 微缺失綜合征（又稱 DiGeorge 綜合征或 velocardiofacial 綜合征）是一種常見的 CNV 相關疾病，該區域的缺失涉及約 30 個基因，其中 TBX1 基因的單倍體不足被認為是導致心臟、胸腺和甲狀旁腺發育異常的主要原因，同時也與神經精神癥狀如精神分裂癥、認知缺陷和自閉癥特征密切相關。研究發現，22q11.2 缺失可能影響神經嵴細胞的發育，進而影響大腦前額葉皮層和邊緣系統的結構和功能，這些腦區與情緒調節、認知控制和社會行為密切相關。
在發病機制研究方面，表觀遺傳學調控、細胞信號通路異常和神經炎癥等因素也逐漸被揭示。例如，某些 CNVs 可能通過改變組蛋白修飾或非編碼 RNA 的表達，影響相關基因的轉錄調控網絡；PI3K-AKT-mTOR 通路、Wnt/β-catenin 通路等在神經發育中的異常激活或抑制，可能導致神經元增殖、分化和凋亡的失衡；而神經炎癥反應的激活可能進一步加劇神經環路的損傷和行為異常。
臨床研究顯示，攜帶 16p11.2 或 22q11.2 CNVs 的個體表現出高度的臨床異質性，即使是相同 CNV 類型的患者，其癥狀嚴重程度和表型組合也可能差異顯著。這種異質性可能與遺傳背景（如修飾基因的存在）、環境因素以及 CNV 區域內具體基因的劑量效應有關。因此，精準醫學策略在這些疾病的診斷和治療中具有重要意義，通過對個體基因組和轉錄組的分析，有望實現個性化的風險評估和治療干預。
在治療探索方面，針對特定基因或通路的靶向治療正在逐步開展。例如，對于 22q11.2 缺失導致的 GABA 能系統功能低下，補充 GABA 受體激動劑或調節 GABA 合成的藥物可能具有潛在療效；針對 mTOR 通路過度激活的 ASD 模型，mTOR 抑制劑如雷帕霉素已在動物實驗中顯示出改善突觸可塑性和行為異常的作用。此外，早期行為干預和神經可塑性訓練對于改善患者的社會功能和認知能力也具有重要價值。
綜上所述，盡管 16p11.2 和 22q11.2 相關疾病的神經生物學機制仍存在許多未解之謎，但近年來的研究在基因 - 腦 - 行為關聯、分子通路和治療靶點等方面取得了顯著進展。未來，跨學科的研究方法、多組學技術的整合以及臨床前模型的優化將有助于進一步揭示這些疾病的發病機制，并推動靶向治療和個性化醫療的發展。
