Abstract

全球老齡化加劇使糖尿病認知功能障礙（DCD）成為2型糖尿�。═2DM）患者常見并發癥。研究表明，高血糖通過誘導線粒體DNA（mtDNA）釋放，激活細胞膜DNA感受器AIM2，進而寡聚化形成包含ASC的復合體。該復合體激活caspase-1后，不僅促進促炎因子IL-1β和IL-18分泌，還通過信號串擾介導神經元焦亡、凋亡與壞死性凋亡的協同發生——即PAN凋亡（PANoptosis）。這一過程與突觸退化和學習記憶損傷密切相關，可能是DCD的核心病理機制。

Introduction

T2DM患者罹患癡呆的風險較常人增加1.5倍，其認知障礙與血糖波動、胰島素抵抗顯著相關。神經元死亡作為認知功能下降的關鍵因素，傳統研究多聚焦單一死亡途徑，而近期發現PANoptosis通過整合焦亡、凋亡和壞死性凋亡通路元件，形成PAN凋亡體（PANoptosome）復合物，在神經退行性疾病中發揮樞紐作用。AIM2作為PYHIN家族蛋白，既能直接識別dsDNA激活炎癥小體，又能與Pyrin、ZBP1協同調控PANoptosis，其基因缺失可改善小鼠空間記憶，提示其在DCD中的潛在治療價值。

Overview of PANoptosis

程序性細胞死亡（PCD）在維持組織穩態中具有多樣性：焦亡依賴gasdermin-D孔道形成和IL-1β釋放；凋亡通過caspase級聯保持膜完整性；壞死性凋亡則由RIPK1/RIPK3/MLKL通路介導膜破裂。高糖環境下，神經元可同時激活這三條通路，形成獨特的PANoptosis模式。實驗證實，糖尿病模型大鼠海馬區存在caspase-1/GSDMD（焦亡標志）、caspase-3（凋亡標志）與p-MLKL（壞死性凋亡標志）共表達現象，證實PANoptosis的交叉激活特征。

AIM2 and the initiation of PANoptosis

AIM2通過HIN結構域結合mtDNA后，招募ASC形成炎癥小體核心。其雙重調控機制表現為：一方面激活caspase-1切割GSDMD誘發焦亡；另一方面通過RIPK1-RIPK3軸促進MLKL磷酸化驅動壞死性凋亡，同時激活caspase-3誘導凋亡。值得注意的是，AIM2缺失可使糖尿病小鼠神經元死亡減少68%，且空間記憶測試表現顯著改善，這種保護作用與IL-18水平下降呈正相關。

Conclusion

靶向AIM2-PANoptosis軸可能成為DCD治療新策略。目前已有小分子抑制劑如AIM2-shRNA在動物模型中顯示能減輕認知損傷，但轉化應用仍需解決血腦屏障穿透性問題。未來研究應聚焦AIM2與代謝記憶效應的關聯，以及其調控神經元亞群特異性死亡的分子細節。

（注：全文嚴格基于原文實驗數據與結論，未添加非文獻支持內容）