引言

白質（WM）作為大腦皮層間信息傳遞的關鍵通道，其完整性對阿爾茨海默�。ˋD）的認知功能至關重要。既往研究表明白質退化涉及脫髓鞘、軸突丟失等微觀和宏觀結構改變，但AD核心病理β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和tau蛋白纏結與WM退化的動態關聯尚未明確。本研究通過整合擴散磁共振成像（dMRI）和T2液體衰減反轉恢復（FLAIR）技術，系統分析AD連續體中微結構各向異性分數（FA）與宏觀結構白質高信號（WMH）的時序關系。

結果

1. 人口統計學特征
ADNI隊列328名參與者中，A+T_HIGH+組（Braak Ⅴ/Ⅵ期tau陽性）占比最高（32.6%），且表現出更高的年齡、APOE-ε4攜帶率及Aβ負荷。中國GHABS隊列的基線特征與ADNI具有可比性，驗證了人群普適性。

2. tau蛋白與FA的強關聯
tau PET標準攝取值比（SUVR）在Braak Ⅰ-Ⅵ區域與海馬扣帶回（CGH）、穹窿（FX）等WM束的FA降低顯著相關（ADNI：β_std=-0.339至-0.248；GHABS：β_std=-0.471至-0.433）。值得注意的是，Aβ與FA的關聯在控制tau后消失，提示tau是WM微結構退化的主要驅動因素。

3. AD生物分期中的WM特征
相較于A?T?組，A+T_MTL+組（Braak Ⅰ期tau陽性）已出現CGH區FA顯著降低（p=0.031，效應量d=0.833），而WMH體積增加僅見于A+T_MTL+后期階段（p=0.004）�？v向數據顯示，A+個體無論tau狀態均表現出加速的FA下降（p<0.05），證實微結構損傷早于宏觀結構改變。

4. 年齡與血管因素的影響
年齡增長與FX/終紋（FXST）等WM束的FA降低強烈相關（β_std=-0.515），但高血壓（HTN）和高脂血癥（HLD）未顯示顯著影響。WMH體積則隨年齡增長在額頂葉區域快速累積（β_std=0.482），提示老化與AD存在不同的WM損傷模式。

5. FA對WMH的預測作用
基線FA值可預測WMH增速（如額葉WMH：β_std=-0.564），反之則不成立。中介分析顯示，tau相關的FA降低完全介導了Aβ對WMH的影響（解釋率40.5%-47.0%），而年齡相關WMH有21.4%-59.1%由FA降低介導。

討論

本研究首次揭示AD病理進程中WM退化的明確時序：tau沉積→微結構FA降低→宏觀WMH增加。海馬扣帶回和穹窿等邊緣系統WM束的早期受累，與tau從內嗅皮層向新皮層的傳播路徑高度吻合。值得注意的是，FA的敏感性使其在A+T?階段即可檢測到異常，為AD超早期干預提供了潛在時間窗。

局限性

研究受限于DTI模型的固有缺陷，未來需結合神經突定向分散和密度成像（NODDI）等新技術驗證。此外，腦微出血等血管共病可能對WMH-Aβ關聯產生混雜影響。

結論

該多隊列研究確立了tau介導的WM微結構損傷在AD進展中的樞紐地位，強調FA作為WM退化早期標志物的臨床價值，為靶向tau的治療策略提供了影像學生物標志物依據。