《Nature Communications》：Combining dynamin 2 myopathy and neuropathy mutations rescues both phenotypes
編輯推薦：
為探究 DNM2 基因突變導致的 CNM 與 CMT 發病機制，研究人員通過體外功能實驗及小鼠模型雜交，發現 S619L（CNM）與 K562E（CMT）突變可相互補償，恢復肌纖維結構與神經功能。該成果為神經肌肉疾病治療提供新方向。
在神經肌肉疾病的研究領域，人類 DNM2 基因（編碼動力蛋白 2，一種參與膜分裂和運輸的關鍵 GTP 酶）的顯性突變會引發兩種截然不同的病癥：中心核肌�。–NM）和夏科 - 馬里 - 圖思 neuropathy（CMT）。前者以肌纖維結構異常（如細胞核異位、線粒體聚集）為特征，后者表現為周圍神經缺陷（如軸突變性、有髓纖維丟失），兩者均會導致肌肉無力和萎縮。然而，盡管共享同一基因突變根源，其致病機制長期未明，且缺乏有效治療手段。在此背景下，法國斯特拉斯堡大學（University of Strasbourg）的研究團隊開展了一項具有突破性的研究，相關成果發表在《Nature Communications》上。
該研究的關鍵技術方法包括：一是體外功能實驗，通過 GTP 酶活性測定、脂質結合實驗及蛋白互作下拉實驗，分析 DNM2 突變體的功能差異；二是小鼠模型構建，將 CNM 模型（Dnm2S619L/+）與 CMT 模型（Dnm2K562E/+）雜交，獲得雙突變小鼠（Dnm2S619L/K562E），并通過行為學測試（如懸掛實驗、步態分析）、肌肉力學測定、組織病理學分析（HE 染色、電鏡觀察）及分子生物學檢測（Western blot、RT-qPCR）評估表型變化。
研究結果
1. DNM2-CNM 與 CMT 突變的功能拮抗效應
體外實驗表明，CNM 相關突變 S619L 通過破壞 PH 結構域與莖結構域的相互作用，使 DNM2 處于持續激活狀態，GTP 酶活性較野生型（WT）增加 1.6 倍；而 CMT 相關突變 K562E 則損害脂質結合能力，導致 GTP 酶活性降低 3.9 倍。當兩者共表達形成異源寡聚體時，異常高的 GTP 酶活性和缺陷的脂質結合均被逆轉，恢復至接近 WT 水平。
2. 雙突變小鼠的運動功能恢復
行為學分析顯示，單突變小鼠（Dnm2S619L/+和 Dnm2K562E/+）存在體重減輕、運動協調性下降（如步幅異常、后肢角度改變）及肌肉力量減弱等表型，而雙突變小鼠的這些缺陷均顯著改善。例如，Dnm2S619L/K562E小鼠的懸垂時間延長，腓腸肌最大等長收縮力恢復至 WT 水平，表明運動功能因突變互補而得以 rescue。
3. 肌肉與神經組織結構的正�；�
組織學研究發現，Dnm2S619L/+小鼠肌纖維出現中央核異位、線粒體異常聚集及 Z 線錯位，Dnm2K562E/+小鼠坐骨神經存在軸突直徑減小、髓鞘厚度異常（g-ratio 失衡）。雙突變小鼠的肌纖維結構基本恢復正常，神經纖維的軸突直徑和髓鞘厚度均趨于 WT，提示兩者的組織病理缺陷因突變組合而相互抵消。
4. 長期效應與潛在治療價值
在 1 年的長期觀察中，雙突變小鼠維持了運動功能和組織結構的改善，且未出現明顯副作用。進一步分析表明，DNM2 蛋白水平在單突變小鼠肌肉中異常升高，而在雙突變小鼠中恢復正常，印證了功能互補的分子機制。該研究首次揭示同一基因的兩種致病突變可通過體內拮抗效應糾正彼此的病理表型。其意義在于，不僅闡明了 DNM2 相關疾病的致病機制 ——CNM 為功能獲得性突變、CMT 為功能喪失性突變，更提示通過調節 DNM2 活性（如開發 GTP 酶抑制劑或激活劑）可作為潛在治療策略。例如，針對 CNM 的過度激活，抑制 DNM2 活性可能有效；而針對 CMT 的功能不足，增強其活性或可改善癥狀。此外，該研究為 “同一基因不同突變的交互作用” 提供了新范例，對理解其他單基因多表型疾�。ㄈ� LMNA、RET 相關疾�。┚哂薪梃b意義，為基因治療和精準醫療開辟了新方向。
