《Nature Communications》：Chromogranin A deficiency attenuates tauopathy by altering epinephrine–alpha-adrenergic receptor signaling in PS19 mice
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為探究 Chromogranin A（CgA）在 tau 病變中的作用，研究人員以 PS19 小鼠為模型，發現 CgA 缺失可減少病理性 tau 聚集擴散，改善認知功能。機制上與下調腎上腺素（EPI）-α1 腎上腺素能受體（Adra1）信號相關，為 tauopathy 治療提供新方向。
在老齡化社會中，阿爾茨海默�。ˋD）等神經退行性疾病給全球健康帶來嚴峻挑戰。tau 蛋白異常聚集形成的神經原纖維纏結（NFTs）是 AD 等 tau 病變（tauopathy）的核心病理特征，但調控 tau 聚集的分子機制尚未完全明晰。代謝紊亂如胰島素抵抗、高血壓與神經退行性疾病風險密切相關，而 Chromogranin A（CgA）作為一種分泌型前蛋白，其編碼基因 CHGA 與代謝調節及 AD 腦內蛋白聚集相關。因此，解析 CgA 在 tau 病變中的作用及機制，對揭示代謝紊亂與神經退行性疾病的關聯至關重要。
美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員開展了相關研究，發現 CgA 缺陷可通過調控腎上腺素（EPI）-α1 腎上腺素能受體（Adra1）信號通路減輕 tau 病變，相關成果發表在《Nature Communications》。
研究采用了多種關鍵技術方法：利用 PS19 小鼠（表達人 tau 異構體 1N4R-P301S 的 tau 病變模型）與 CgA 敲除（CgA-KO）小鼠構建 CgA-KO/PS19 模型；通過免疫組織化學（IHC）、蛋白質免疫印跡（WB）檢測人 AD/CBD 患者腦組織及小鼠腦內 CgA、磷酸化 tau（p-Tau）等蛋白水平；運用轉錄組測序和代謝物分析篩選差異表達基因及神經遞質；借助海馬器官型切片培養（OTSC）和體內纖維誘導 tau 擴散實驗，結合 Adra1 激動劑 / 拮抗劑藥理學處理，驗證信號通路機制；通過行為學測試（ Morris 水迷宮、新物體識別等）評估認知功能變化。
研究結果
1. CgA 水平升高與 tau 纏結相關
AD 和皮質基底變性（CBD）患者腦內 CgA 蛋白水平隨 Braak 分期增加而升高，且與 p-Tau（S202/T205）共定位。PS19 小鼠腦內 CgA 蛋白水平顯著高于野生型（WT），體外實驗顯示 CgA 可促進原代神經元 tau 聚集，而 CgA-KO/PS19 小鼠 tau 病理明顯減輕。
2. CgA 缺失改善神經退行性變
CgA-KO/PS19 小鼠腦萎縮減輕，海馬體積增大，突觸蛋白 PSD95 表達恢復，tau 磷酸化（S202/T205、S396/S404）及 MC1 陽性聚集物減少。福斯特共振能量轉移（FRET）實驗顯示其 tau 種子傳播能力降低，體內纖維注射實驗證實 CgA 促進 tau 擴散。
3. CgA 缺失延長壽命并改善認知功能
行為學結果表明，CgA-KO/PS19 小鼠在 Morris 水迷宮中空間學習記憶能力顯著改善，新物體識別偏好增加，Rotarod 實驗顯示運動功能提升。其平均壽命較 PS19 小鼠延長約 30%，部分個體存活至 14.5 個月。
4. CgA 調控腎上腺素能信號通路
轉錄組分析顯示，PS19 小鼠 α1 腎上腺素能受體（Adra1）家族基因（α1A、α1B、α1D）上調，α2 腎上腺素能受體（Adra2）家族下調，CgA-KO/PS19 則逆轉這一趨勢。AD 患者腦組織中 Adra1a 表達升高，Adra2a 降低。WB 和 IHC 證實 Adra1b 蛋白水平與海馬體積負相關。
5. 異常 Adra1 信號驅動 tau 病理
Adra1 拮抗劑哌唑嗪（PR）可減少 WT 小鼠 OTSC 中 tau 磷酸化和聚集，而激動劑苯腎上腺素（PE）促進 tau 病變；CgA-KO 小鼠對 EPI 誘導的 tau 病理不敏感。體內 PR 治療顯著降低 PS19 小鼠 p-Tau 水平，提示 Adra1 激活是 tau 病變的關鍵環節。
6. EPI-Adra1 軸介導 tau 磷酸化
AD 和 CBD 患者腦內及 PS19 小鼠皮質 EPI 水平升高，NE 無顯著變化。EPI 處理 WT 小鼠 OTSC 可誘導 tau 磷酸化和聚集，而 CgA-KO 小鼠中該效應消失。EPI 與 PR 共處理逆轉 tau 病變，證實 EPI 通過激活 Adra1 促進 tau 病理。
結論與討論
本研究揭示 CgA 通過調控 EPI-Adra1 信號通路促進 tau 聚集和神經退行性變。CgA 缺失通過降低腦內 EPI 水平、恢復 Adra1/Adra2 平衡，減輕 tau 病理并改善認知功能。該研究首次建立 CgA-EPI-Adra1 軸與 tau 病變的直接關聯，為代謝紊亂與神經退行性疾病的機制研究提供新視角，提示靶向 Adra1 或 CgA 相關通路可能成為 tauopathy 治療的潛在策略。未來需進一步探索腦內 EPI 分泌的調控機制及 CgA 衍生肽（如 Catestatin）的作用，為開發疾病修飾療法奠定基礎。
