阿爾茨海默病(AD)作為最常見的神經退行性疾病，其核心病理特征包括β淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和tau蛋白神經原纖維纏結。盡管經過數十年研究，神經元死亡的分子機制仍不完全清楚。動物模型和人類遺傳學研究揭示了部分致病基因，但如何整合這些發現并轉化為治療策略仍是重大挑戰。

美國麻省理工學院Ernest Fraenkel團隊聯合多個研究機構，通過創新的系統生物學方法揭示了AD神經退行性變的關鍵機制。研究人員首先在果蠅中進行了全基因組規模的轉基因RNAi篩選，發現198個導致年齡依賴性神經退行性變的基因。這些基因的人類同源物在AD患者易損腦區呈現年齡相關的表達下降，提示其保守的神經保護功能。

研究采用了多物種、多組學的整合策略：在果蠅tau^R406W和Aβ_1-42轉基因模型中獲取蛋白質組、磷酸化蛋白質組和代謝組數據；通過激光捕獲顯微切割獲取人類顳葉皮層錐體神經元進行RNA測序和表達數量性狀位點(eQTL)分析；并整合已發表的AD全基因組關聯研究(GWAS)、脂質組學等數據。運用"獎勵收集Steiner森林"算法構建蛋白質-蛋白質/蛋白質-代謝物相互作用網絡，識別出與AD相關的生物過程亞網絡。

研究發現tau毒性調控新機制：網絡分析預測并實驗證實RNA結合蛋白HNRNPA2B1和甲基轉移酶MEPCE增強tau蛋白的神經毒性。在人類誘導多能干細胞(iPSC)分化的神經祖細胞中，CRISPR干擾(CRISPRi)敲低HNRNPA2B1導致突觸活動和電子傳遞鏈相關基因下調，這可能解釋了其促進tau毒性的機制。值得注意的是，AD患者中MEPCE表達受rs7798226 eQTL調控，為遺傳風險變異提供了功能解釋。

DNA損傷通路被鑒定為神經退行性變的關鍵介質：網絡分析發現蛋白激酶CSNK2A1和NOTCH1與DNA損傷修復調節因子相互作用。在果蠅中神經元特異性敲低其同源基因導致DNA損傷標志物γH2AX(果蠅中為pH2Av)焦點增加。人類神經祖細胞中，CK2抑制劑CX-4945和γ-分泌酶抑制劑Compound E處理同樣增加彗星實驗中的DNA損傷。轉錄組分析揭示CSNK2A1敲除激活細胞周期基因，而NOTCH1敲除抑制DNA修復通路，提示二者通過不同機制導致神經元DNA損傷積累。

該研究通過創新的系統生物學方法，整合了從果蠅遺傳篩選到人類神經元組學的多層次證據，揭示了AD神經退行性變的保守機制。發現的HNRNPA2B1-MEPCE調控軸和CSNK2A1-NOTCH1-DNA損傷通路不僅深化了對AD病理的認識，更為開發靶向治療策略提供了新方向。特別是DNA損傷通路的發現，將AD與衰老過程中的基因組不穩定性聯系起來，為開發神經保護藥物開辟了道路。

研究的技術方法包括：果蠅全基因組RNAi篩選；激光捕獲顯微切割獲取人類顳葉皮層錐體神經元；TMT標記的定量質譜分析蛋白質組和磷酸化蛋白質組；非靶向代謝組學；iPSC分化的NGN2神經祖細胞CRISPRi系統；彗星實驗檢測DNA損傷；以及多組學網絡整合分析。

研究結論部分強調，這項工作建立了從果蠅遺傳篩選到人類疾病機制的轉化研究范式，證明跨物種整合系統生物學方法在解析復雜疾病機制中的強大效力。發現的分子通路不僅適用于AD，也可能推廣到其他年齡相關神經退行性疾病。特別是DNA損傷與細胞周期重激活的關聯，為理解神經元在衰老過程中的脆弱性提供了新視角。這些發現為開發延緩或阻止神經退行性變的干預策略奠定了重要基礎。