“大麻” 和 “ marijuana” �；�換使用，技術上卻有區別。大麻含 psychoactive 化學物質 Δ?-THC，其在大麻中的含量從 1995-2022 年顯著增加，目前大麻中 Δ?-THC 含量可高達 40% 或更高。除 Δ?-THC 外，大麻植物中已鑒定出 100 多種大麻素成分或植物大麻素，分為 11 類。

美國青少年和年輕人使用大麻的情況始于 20 世紀 60 年代，青春期是人格、智力和社會心理技能發展的敏感階段，而長期使用大麻對發育的影響尚不清楚。早期使用大麻可能增加 later in life 認知相關精神綜合征和物質使用障礙的發生率。隨著高濃度大麻的普及，開展精心設計的機制研究以建立科學平臺實施實用政策和指南至關重要，尤其針對高危人群。

過去二十年有許多關于 Δ?-THC 對發育影響的神經生物學后果及潛在機制的綜述，但常提到卻未詳細討論的關鍵概念是敏感的神經發育過程在多大程度上導致了對 Δ?-THC 的年齡特異性易感性。本文旨在概述大麻在神經回路可塑性和發育敏感期的作用機制，特別是對 Δ?-THC 和大麻素 1 型受體（CB1R）信號敏感的過程，并討論現有機制研究的優缺點。

Δ?-THC 對神經元功能和行為的不同影響由 CB1R 激活和相關突觸后信號事件介導，CB1R 拮抗劑利莫那班可有效減輕 Δ?-THC 暴露引起的主要行為變化。CB1R 是大腦中最豐富的 G 蛋白偶聯受體之一，用外源性配體刺激 CB1R 會改變興奮性和抑制性突觸活動的平衡及其對神經回路可塑性和行為反應的控制，因此，大麻年齡依賴性易感性的神經機制可能由包括 CB1R 表達在內的大腦內源性大麻素系統的發育軌跡調節。

發育神經科學的一個關鍵挑戰是整合不同壽命物種的神經生物學變量。通過使用皮層中間神經元和前額葉皮層的兩個保守標記，推測嚙齒類動物 5 天的發育窗口相當于人類 3 年。通過這種方法并整合人類和嚙齒類動物前額葉皮層的可用數據，能夠將兒童期至青年期大腦內源性大麻素成分的不同軌跡與大鼠的出生后天數進行匹配。

人類和嚙齒類動物的前額葉皮層中，CB1R 表達在青春期開始時最高，之后在青年期開始下降。二�；�甘油脂肪酶 -α（DAGLα）和單�；�甘油脂肪酶（MGL）的水平也有類似的軌跡，它們分別是 CB1R 內源性配體 2 - 花生四烯酸甘油（2-AG）的合成酶和降解酶。有趣的是，根據嚙齒類動物前額葉皮層的可用數據，DAGLα 和 MGL 的模式與 2-AG 水平的軌跡不匹配。與青春期到青年期穩定增加的另一種內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（AEA）水平相反，2-AG 水平呈非線性模式，其特征是從青春期開始大幅下降，之后穩步增加以匹配 AEA 的軌跡。最后，人類樣本數據表明，分解 AEA 的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的軌跡與 DAGLα 和 MGL 的軌跡相反。

未來需要研究填補嚙齒類動物（如 FAAH mRNA）和人類（如 2-AG 和 AEA 水平）的發育空白，并將當前分析擴展到其他腦區。但通過整合整個生命周期的可用數據，人類和嚙齒類動物大腦內源性大麻素系統的不同軌跡是保守的，這種方法有望通過定義敏感期的機制以及大麻對 CB1R 信號和神經回路可塑性的影響從童年、青春期到成年的變化，為人類提供有價值的見解。

大腦內源性大麻素系統的募集通常是活動依賴性的，并利用 CB1R 介導的逆行信號來限制 GABA 和谷氨酸傳遞的增益。由于 CB1R 在大腦中普遍存在及其在突觸可塑性中的作用，可以想象，大麻和 Δ?-THC 的年齡依賴性效應的神經生物學機制與敏感期的發育和神經回路成熟的神經過程有關。

在神經回路形成和成熟過程中，興奮性和抑制性突觸都需要不同形式的活動依賴性可塑性（如赫布型）和穩態適應，這些過程通過一系列對環境因素敏感的發育階段發生，通常稱為 “關鍵” 期。因此，暴露于 Δ?-THC 預計會觸發不同的大腦發育適應不良軌跡，這取決于敏感期和驅動該階段神經回路成熟的潛在機制。這一發育框架當然適用于其他類型的藥物和環境刺激（如壓力源），并用于描述敏感期結束的潛在機制。

內源性大麻素系統通過 CB1R 信號傳導在調節神經元遷移和增殖、軸突生長和長程軸突模式等關鍵神經發育事件中發揮關鍵作用，從而塑造神經回路連接的形成。神經回路開始形成時，產前 / 圍產期暴露于大麻 / 大麻素會導致突觸功能的持續發育失調，最終可能導致 later in life 認知和情感領域的異常行為反應。然而，尚不清楚整個產前 - 圍產期發生的所有神經發育過程是否對大麻同樣敏感，無論發育階段如何，以及暴露頻率和 Δ?-THC 含量是否會影響這種易感性。

人類研究表明，產前大麻暴露可導致嬰兒出生后 2 年內發育遲緩，產前 / 圍產期大麻暴露的另一個觀察結果是心理健康問題在青春期早期顯現，這表明大麻對早年的影響可能引發一系列突觸和神經元適應不良反應，直到青春期前額葉 - 皮質邊緣回路成熟以支持與成人行為相關的認知能力時才會顯現。早期發育損傷后行為表型的延遲出現并非大麻獨有，而是一種常見現象，通常與前額葉回路成熟及其中腦 - 皮質邊緣功能連接的改變有關。嚙齒類動物模型的最新研究支持這一假設，顯示產前 / 圍產期大麻暴露后持續的行為變化可歸因于中腦 - 皮質邊緣系統的發育中斷。事實上，產前和早期產后 Δ?-THC 暴露后，中腦邊緣回路失去抑制，這種發育失調主要影響雄性后代，調節中腦邊緣多巴胺神經元的 GABA 和谷氨酸能突觸的可塑性均被認為與性別相關的破壞有關。然而，驅動這種適應不良發育失調的確切機制仍不清楚。盡管如此，這些發現表明，早期發育暴露于 Δ?-THC 可導致中腦邊緣多巴胺反應過度，這可能導致成癮樣表型的發展，尤其是在男性人群中以及大腦成熟的敏感期如青春期。

在產前和圍產期大麻暴露的潛在機制中，已經廣泛討論了幾種分子和表觀遺傳變化。特別有趣的是嚙齒類動物的臨床前研究表明，產前 Δ?-THC 暴露會改變阿片肽前腦啡肽的 mRNA 表達，并通過組蛋白修飾降低中腦邊緣回路中的多巴胺 D2 受體基因表達，這些表觀遺傳改變可能與產前和早期產后發育中暴露于 Δ?-THC 的后代中發現的中腦邊緣回路失活狀態以及 later in life 成癮樣表型的發展有關。然而，只有少數研究在實驗設計中納入了發育軌跡的方面，以揭示生命早期大麻的神經生物學效應背后的年齡敏感適應不良過程。當然，旨在確定關鍵神經生物學變量正常發育軌跡機制的研究對于深入了解不同神經回路如何適應并易受早期生命損傷，以及適應不良事件在多大程度上持續整個生命周期至關重要。

眾所周知，關鍵皮質邊緣回路的功能重塑在青春期這一敏感時期持續進行，此時成人認知能力如解決問題、抽象思維和工作記憶的完善發生。這種積極重塑的窗口創造了一個對環境刺激和損傷敏感的發育時期，以塑造或改變神經回路功能的正常軌跡。此外，大麻以及其他藥物的消費預計會因青少年大腦固有的尋求新奇和增加冒險行為的性質而增加。因此，需要對驅動和調節皮質邊緣回路成熟的因素進行機制分析，以了解青春期大麻暴露易感性的神經生物學機制。

從神經生物學的角度來看，青春期目前被視為一個敏感時期，在此期間，前額葉皮層的局部興奮性和抑制性突觸活動會按照獨特的年齡相關軌跡進行主要的功能重塑，這直接影響皮質邊緣功能和可塑性。塑造皮質邊緣回路成熟的一個關鍵發育因素包括青春期期間興奮性傳入和多巴胺對前額葉 GABA 能活動的功能性募集，這最終使輸入選擇性和抑制控制能夠維持工作記憶。前額葉皮層在青春期的突觸活動增益對大麻暴露敏感，因為 CB1R 信號對前額葉可塑性和功能的影響是年齡依賴性的。除了 GABA 能輸出的增益外，青春期晚期通過獲取 GluN2B 傳遞來加強腹側海馬 - 前額葉通路，這也為多巴胺 D1R 調節輸入特異性傳入驅動提供了機制。因此，青春期期間任何損害前額葉皮層中 GluN2B 和 / 或 GABA 能功能正常增益的破壞都會改變皮質邊緣回路的成熟及其對行為的影響。

青春期大麻暴露預計會改變認知成熟的軌跡及其情緒調節，因為這些行為過程由表達高水平 CB1R 的皮質邊緣回路內的大腦連接的顯著變化介導。如上所述，腹側海馬 - 前額葉連接特別令人感興趣，因為它在青春期經歷功能重塑，并且是正確整合情境信息所必需的。最近一項針對人類受試者（8-32 歲）的縱向研究表明，靜息狀態下增強的海馬 - 前額葉功能連接可以預測青春期解決問題和未來計劃的認知能力的成熟，這種認知功能的成熟被認為與青春期期間人類和嚙齒類動物皮質回路中典型的興奮性 - 抑制性比率重新校準的神經過程機制相關。值得注意的是，驅動前額葉皮層興奮性 - 抑制平衡重新校準的潛在突觸機制與腹側海馬 - 前額葉功能連接的成熟有關，這些區域在青少年離散時期均易受 CB1R 信號的短暫破壞。

皮質邊緣系統的形成在生命早期開始，并在童年時期發育。然而，GABA 能功能的增強以及腹側海馬輸入對前額葉皮層中 GluN2B 傳遞的募集可以解釋不同中腦 - 皮質邊緣回路所支持的認知和情緒調節的青春期晚期成熟。重要的是，這些網絡的可塑性也對 CB1R 信號的年齡相關影響敏感。因此，區分青春期與老年人群體中驅動不同神經回路易感性的潛在機制至關重要。

使用嚙齒類動物模型的研究提供了重要證據，說明青春期期間（尤其是 P50 之前）暴露于 Δ?-THC 或合成大麻素如何影響中腦 - 皮質邊緣系統內的神經元和突觸活動。例如，在 P35-45 期間暴露于 Δ?-THC 導致成年后前額葉皮層內源性大麻素介導的長時程抑制（LTD）受到抑制，在類似的發育窗口（P28-43）暴露于 Δ?-THC 也降低了前額葉皮層神經元的興奮性并減弱了 NMDAR 介導的反應，這對于加強來自腹側海馬等邊緣結構的興奮性輸入至關重要。此外，在 P35-40 和 P47-52 之間重復暴露于 CB1R 激動劑 WIN 抑制了前額葉皮層的振蕩活動，這已知是發育調節的，并依賴于局部 NMDAR 傳遞和突觸后 D1R 信號傳導。同樣，P35-45 之間的 Δ?-THC 暴露顯著減弱了海馬中錐體細胞的活動，導致背側和腹側海馬的 θ 和 β 振蕩功率發生變化，這些發現為理解青春期反復 Δ?-THC 暴露如何損害海馬 - 前額葉網絡內的信息處理以及成年后高階認知功能的缺陷提供了機制框架。

青春期大麻暴露還影響參與情緒和獎勵處理的關鍵神經遞質系統。P30-50 的 Δ?-THC 暴露導致背側中縫神經元的活動減少，背側中縫神經元是血清素能系統的一部分，在情緒調節中起關鍵作用。此外，P25-45 之間的 Δ?-THC 暴露增加了腹側被蓋區多巴胺神經元的活動，腹側被蓋區是大腦獎勵回路的核心區域。另一方面，在 P35-38 之間暴露于大麻素后，發現了對多巴胺活動的相反影響，這進一步表明在考慮大麻和大麻素對神經功能的長期影響時，年齡和 / 或暴露持續時間很重要。

青春期大麻 / 大麻素暴露可引發大腦中廣泛的生化和結構適應。值得注意的變化包括各種神經遞質系統內的蛋白質表達，青春期期間的 Δ?-THC 暴露下調了伏隔核和海馬中的多巴胺受體 D2（drd2）和腺苷 A2A 受體（adora2a）基因表達，損害了多巴胺能和腺苷信號通路。暴露于 Δ?-THC 還改變了谷氨酸能和 GABA 能傳遞系統內的受體表達。在背側海馬中，Δ?-THC 暴露降低了 NMDAR 亞基的表達，而在腹側海馬中，它增加了這些亞基和 mGluR2/3 水平，導致區域特異性改變。在額葉皮層中，青春期期間的 Δ?-THC 暴露下調了額葉皮層中 GAD65 的水平，GAD65 是 GABA 合成的關鍵酶，并通過減少 GABA-Cnr1 表達和增加谷氨酸能 Cnr1 + 細胞破壞了興奮性 - 抑制性信號平衡。皮質 GABA 和谷氨酸能系統也對合成大麻素如 JWH-018 和 WIN 敏感。例如，JWH-018 暴露降低了前額葉皮層中的 GAD67 表達并削弱了局部神經元周圍網絡，這被認為是導致長期神經生物學和行為缺陷的原因。同樣，青春期期間通過自我給藥方案（靜脈注射）暴露于 WIN 改變了前額葉皮層中調節 GABA 能和谷氨酸能信號的蛋白質表達。然而，WIN 自我給藥引起的這些變化與行為損傷無關，這可能是由于自我給藥期間接受的 WIN 劑量（較低）與實驗者給藥研究中通常使用的劑量不同�？傊�，這些發現與早期的功能研究一致，該研究表明青春期期間反復暴露于 WIN 會破壞前額葉抑制性傳遞。此外，僅在 P50 之前進行治療時，才檢測到青春期期間 WIN 暴露后前額葉皮層中頻率依賴性去抑制和 GABA 傳遞減少，數據顯示青春期存在不同的脆弱性窗口。

青春期大麻 / 大麻素暴露還會在調節突觸傳遞和可塑性的關鍵信號通路中引發生化變化。早期的蛋白質組學研究表明，青春期 Δ?-THC 治療后海馬內的突觸可塑性受損。在額葉皮層中，青春期 Δ?-THC 暴露后觀察到 GSK-3α/β、Akt 和 mTOR 等蛋白質的磷酸化減少，而成年后給予 Δ?-THC 時發現相反的效果。在結構水平上，青春期 Δ?-THC 暴露可導致樹突棘修剪過早，并對突觸連接和可塑性的成熟產生負面影響，這種結構變化通常與表觀遺傳適應和基因網絡的改變有關，其中許多在青春期 Δ?-THC 暴露后受到破壞。

正如預期的那樣，大腦內源性大麻素系統也對青春期長期 Δ?-THC 暴露敏感，主要變化包括花生四烯酸乙醇胺和 2-AG 水平以及不同腦區的 CB1R 表達和 G 蛋白偶聯。盡管可能有幾種潛在機制導致內源性大麻素系統的這些改變，但 Δ?-THC 暴露后觀察到的 CB1R 表達和內源性大麻素水平的變化是否嚴格依賴年齡尚不清楚。最后，青春期期間 Δ?-THC 暴露后，前額葉皮層中發現促炎和抗炎標志物的變化，支持大腦中非神經元信號（如星形膠質細胞和神經膠質細胞）可能在賦予青春期對大麻的易感性中起作用的觀點。

隨著大麻的可獲得性穩步上升，一個主要擔憂是 later in life 發展為精神分裂癥譜系障礙和認知能力缺陷的可能性增加。青春期大麻暴露預計會對皮質功能及其對認知的調節產生短期和長期影響。不幸的是，研究青春期期間頻繁使用大麻的長期影響存在幾個挑戰，包括評估長期影響所需的延長時間框架，以及難以解釋大麻攝入量、給藥途徑、使用頻率和其他環境影響等關鍵因素，此外，依賴自我報告數據可能會引入不準確之處。大規模長期研究，如青少年大腦認知發展（ABCD）研究，通過在十年內收集超過 10,000 名兒童的廣泛數據，幫助解決這些問題，使研究人員能夠跟蹤青春期大麻使用如何影響成年后的行為和認知。雖然該研究正在進行中，但已經檢查了一些數據。

對 ABCD 研究中 13-14 歲子集的分析發現，過去一年自我報告使用大麻和 / 或頭發樣本中檢測到大麻素的人比人口統計學匹配的對照組有更多的情景記憶受損，更高的使用量與語言、抑制和記憶相關任務的表現更差相關，與其他研究結果相似。其他研究表明，大麻使用對青少年（16-17 歲）和成人（26-29 歲）的語言情景記憶等認知過程的影響程度相似，這些缺陷在戒斷 2-3 周后可以逆轉。這些研究的數據提出了關于這些影響的特異性和可逆性的重要問題，需要更多的研究來進一步探索。

為了探索不同發育階段對大麻素反應的差異，研究人員可以在受控條件下檢查 Δ?-THC 在青春期不同時間點以及成熟后期的急性影響，這種