阿爾茨海默�。ˋD）作為全球最常見的神經退行性疾病，其發病機制復雜且缺乏有效治療手段。近年研究發現，神經炎癥和氧化應激是推動AD進展的核心環節，但具體調控機制尚未闡明。在這一背景下，中國醫科大學附屬盛京醫院和沈陽市第四人民醫院的研究團隊在《Scientific Reports》發表重要成果，揭示了免疫調節分子SLAMF8及其互作蛋白NINJ2在AD中的關鍵作用。

研究采用多組學整合策略，首先通過GEO數據庫（GSE122063數據集）篩選AD相關差異基因，結合WGCNA共表達網絡分析鎖定SLAMF8為核心靶點。實驗驗證階段運用RT-qPCR、Western blot和免疫組化（IHC）在細胞（Aβ_1-42處理的SH-SY5Y神經元和LPS刺激的HMC3小膠質細胞）和動物（APP/PS1轉基因小鼠）模型中證實SLAMF8表達上調。通過分子對接（HDOCK服務器）和共免疫沉淀（Co-IP）技術，首次發現SLAMF8與NINJ2存在直接相互作用，并利用基因敲除（CRISPR-Cas9構建SLAMF8^-/-小鼠）和RNA干擾（siNINJ2）證明二者通過TLR4/NF-κB通路協同調控神經炎癥因子（IL-6、TNF-α）和氧化應激標志物（NOX2/4、線粒體ROS）。行為學檢測（Morris水迷宮）顯示SLAMF8缺失可顯著改善APP/PS1小鼠的空間記憶缺陷。

SLAMF8在AD中高表達
生物信息學分析顯示SLAMF8在AD患者腦組織中顯著上調（p<0.01），實驗驗證發現其在Aβ_1-42處理的神經元和LPS激活的小膠質細胞中表達增加2-3倍，APP/PS1小鼠海馬區SLAMF8蛋白水平升高1.8倍。

SLAMF8促進神經炎癥與氧化應激
過表達SLAMF8使SH-SY5Y細胞內ROS增加2.5倍（DCFH-DA檢測），HMC3細胞分泌IL-1β提升3倍（ELISA）；而敲低SLAMF8可逆轉這些效應，證實其促炎作用依賴TLR4/NF-κB通路激活（TAK-242抑制劑可阻斷）。

SLAMF8-NINJ2互作機制
分子對接顯示SLAMF8與NINJ2通過氫鍵（ASP¹⁰²-LYS⁵⁶）結合，Co-IP證實二者在細胞質共定位。SLAMF8通過延長NINJ2半衰期（環己酰亞胺實驗）而非轉錄調控增強其穩定性。

NINJ2介導通路激活
siNINJ2處理可完全抑制SLAMF8誘導的p65磷酸化和IkBα降解，表明NINJ2是TLR4/NF-κB通路激活的必要條件。

基因敲除改善認知障礙
APP/PS1/SLAMF8^-/-小鼠在水迷宮測試中逃避潛伏期縮短40%，目標象限停留時間延長2倍，且腦組織p-p65水平降低60%，證實靶向干預該通路可緩解AD癥狀。

該研究首次闡明SLAMF8-NINJ2-TLR4/NF-κB軸在AD中的分子機制，突破性地發現SLAMF8通過蛋白互作（而非經典免疫受體功能）調控神經炎癥。這不僅為AD的早期診斷提供了潛在生物標志物（SLAMF8表達水平），更開辟了雙靶點（SLAMF8/NINJ2）聯合干預的新治療策略。未來研究可進一步探索小分子抑制劑或抗體藥物在該通路中的應用前景。