在神經退行性疾病研究領域，阿爾茨海默病(AD)猶如一座難以逾越的高山，其兩大病理標志——β淀粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結(NFTs)始終困擾著科研人員。其中，由過度磷酸化Tau蛋白構成的NFTs更被視為認知功能衰退的直接推手。令人驚訝的是，這個困擾人類一個多世紀的難題，其破解線索竟可能來自一種微小寄生蟲——弓形蟲(Toxoplasma gondii)。

近期發表在《Scientific Reports》的研究中，首爾大學的研究團隊獨辟蹊徑，利用弓形蟲分泌的致密顆粒蛋白GRA16，在凝血酶誘導的HT-22海馬神經元模型中取得突破性發現。研究人員通過構建穩定表達GRA16的神經元細胞系，結合qPCR、Western blot、免疫熒光和自噬流檢測等技術，系統解析了GRA16調控Tau蛋白穩態的雙重機制。

Thrombin誘導Tau過度磷酸化與自噬抑制
凝血酶處理使HT-22細胞Tau蛋白在Ser202/Thr205和Ser422位點的磷酸化水平分別激增5.34倍和3.7倍，同時激活NF-κB(p65 Ser536磷酸化)并上調APOE表達。這導致自噬關鍵調控因子FOXO3A被抑制，其下游靶基因ATG12、BNIP3、LC3表達降低，形成"過度磷酸化Tau-神經炎癥-自噬受損"的惡性循環。

GRA16調控上游信號通路
GRA16顯著上調蛋白磷酸酶PP2A-B55和PTEN(Ser380去磷酸化激活)，同時抑制糖原合成酶激酶GSK3β(通過Ser389磷酸化失活)。這種"雙管齊下"的調控使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化平衡向后者傾斜，為后續自噬清除創造條件。

NF-κB抑制與自噬激活
GRA16有效阻斷NF-κB核轉位，使APOE表達降低2.1倍，FOXO3A水平提升3.3倍。這重新激活了FOXO3A調控的自噬網絡——包括直接靶基因ATG12/BNIP3/LC3，以及PTEN-PINK1-OPTN通路，自噬流強度較對照組增加58.7%。

自噬增強與Tau清除
在凝血酶刺激下，GRA16組細胞磷酸化Tau(AT8)熒光強度降至對照組的34%，Western blot顯示Ser202/Thr205和Ser422位點磷酸化分別減少72%和65%。值得注意的是，這種保護作用伴隨p21介導的細胞周期阻滯而非凋亡，暗示GRA16可能通過"細胞休眠"為自噬爭取時間。

這項研究首次揭示寄生蟲效應蛋白在神經保護中的獨特價值：GRA16通過"去磷酸化增強"和"自噬激活"雙重機制，打破AD中Tau病理的惡性循環。其創新性在于將寄生蟲免疫逃逸機制轉化為神經保護策略——弓形蟲為在宿主腦內長期存活進化出的GRA16調控網絡，恰好針對tauopathies的關鍵節點。該發現不僅為AD治療提供新靶點，更啟示我們：病原體與宿主億萬年的博弈中，或許隱藏著解決人類疾病的金鑰匙。