神經纖維瘤病1型(NF1)是一種常見的遺傳性腫瘤易感綜合征，其典型特征皮膚神經纖維瘤(cNF)雖為良性腫瘤，卻給患者帶來嚴重生活質量負擔。這些腫瘤在青春期開始生長，隨年齡增長數量增加，成年患者往往攜帶數百甚至數千個cNF。盡管cNF不會惡變且生長有限，但其引起的疼痛、瘙癢和外觀改變嚴重影響患者心理健康。目前臨床治療主要依賴手術或激光切除，迫切需要開發更安全有效的藥物治療方案。然而，cNF與其周圍皮膚的高度相似性為靶向治療開發帶來巨大挑戰。

為深入理解cNF的分子特征，來自芬蘭圖爾庫大學醫院等機構的研究團隊Roope A. Kallionp??等開展了這項開創性研究。研究人員收集15例NF1患者的cNF及對應覆蓋皮膚樣本，采用先進的質譜技術進行蛋白質組學分析，結合生物信息學和免疫組化驗證，系統比較了兩種組織的分子差異。相關成果發表在《British Journal of Cancer》雜志。

研究采用壓力輔助細胞裂解結合液相色譜-電噴霧電離-MS/MS技術進行蛋白質組分析，數據獨立采集(DIA)模式下檢測3002種蛋白質。通過基因本體(GO)富集分析揭示功能差異，并采用線性混合效應模型進行統計學比較。樣本來自4例28-74歲NF1患者(3女1男)，15個cNF(3-10mm)經CO₂激光切除后立即分離腫瘤與覆蓋皮膚并凍存。20例獨立cNF樣本用于免疫組化驗證關鍵發現。

研究首先通過標志物表達證實了樣本分離的成功性。Schwann細胞標志物S100B在cNF中表達量是對應皮膚的2.21倍，而大多數角蛋白和表皮-真皮連接特征蛋白XVII型膠原在cNF中表達極低。層次聚類分析顯示，除1例患者外，其余3例的cNF與皮膚樣本存在顯著重疊，提示兩者整體相似性較高。

在細胞增殖方面，cNF表現出明顯靜止特征。與覆蓋皮膚相比，cNF中細胞群體增殖相關蛋白表達降低11%，Ki67免疫組化證實cNF中增殖細胞顯著少于表皮。MAPK級聯正調控相關蛋白表達無顯著差異，但在唯一呈現完全分離的患者樣本中顯示明顯降低。

細胞外基質分析揭示cNF富含特定膠原類型但重塑活性降低。cNF中基質結合蛋白表達增加110%，結構成分增加25%，但基質分解相關蛋白降低59%，膠原生物合成過程相關蛋白降低40%。特別值得注意的是，XI、XV、XVIII和XXVIII型膠原在cNF中高表達，而I型和XVII型膠原表達顯著降低。免疫組化驗證了XV和XVIII型膠原在cNF中的豐富表達。

血管生成相關分析顯示cNF微環境相對靜止。雖然總體血管生成相關蛋白無差異，但內皮細胞遷移、血管生成調控、內皮屏障建立等相關蛋白表達顯著降低。有趣的是，血管內皮生長因子受體信號負調控和血管通透性負調控相關蛋白表達增加，而參與出芽 angiogenesis 的細胞遷移相關蛋白表達升高64%。

細胞代謝分析發現cNF代謝活性普遍降低。脂質代謝和碳水化合物代謝相關蛋白表達分別降低26%和24%，線粒體電子傳遞鏈復合物相關蛋白表達顯著下調。糖原代謝和透明質酸代謝是少數在cNF中表達升高的代謝過程。

討論部分指出，該研究首次系統揭示了人類cNF與覆蓋皮膚的蛋白質組差異，證實cNF具有相對靜止的特性。這種靜止性體現在細胞增殖、基質重塑、血管生成和代謝活性等多個方面，與其良性本質和有限生長潛能相符。研究特別強調了XV型和XVIII型膠原在cNF中的高表達，這兩種膠原的降解片段(restin和endostatin)具有已知的抗血管生成作用，可能參與調控cNF的血管網絡形成。

該研究的創新性在于：首次提供了全面的人類cNF蛋白質組學特征；發現cNF與覆蓋皮膚存在高度相似性，這對開發局部治療藥物具有重要指導意義；鑒定出多個可能在cNF生物學中起關鍵作用的膠原蛋白亞型。這些發現不僅深化了對cNF病理機制的理解，也為開發針對性治療策略提供了分子靶點。

研究的臨床意義在于：強調開發cNF治療需針對其特異性靶點(如NF1失活導致的信號改變)，而非依賴腫瘤與正常組織的普遍差異；為評估MEK抑制劑等潛在治療藥物對cNF基質的影響提供了基線數據；建立的蛋白質組學數據集可作為未來研究的寶貴資源。

局限性包括樣本量較小，且無法精確判斷腫瘤是否處于生長期。未來研究可擴大樣本規模，結合單細胞測序等技術進一步解析cNF異質性，并探索已鑒定差異蛋白的潛在治療價值。

總之，這項研究為理解cNF生物學提供了重要見解，強調開發有效治療需克服腫瘤與皮膚的高度相似性。發現的分子特征不僅有助于cNF治療開發，也為理解良性腫瘤生物學提供了獨特視角。