《Nutrition & Metabolism》：The causal role of homocysteine in multiple diseases: a systematic review of Mendelian randomization studies
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本綜述通過系統分析 33 項孟德爾隨機化（MR）研究（覆蓋 31 種主要結局），探討同型半胱氨酸（Hcy）與疾病的因果關系。發現遺傳預測的 Hcy 升高與心血管、肌肉骨骼等多系統疾病風險增加相關，部分神經系統疾病風險降低，為疾病預防和治療提供依據。
同型半胱氨酸（Hcy）作為甲硫氨酸和半胱氨酸代謝的中間產物，在維持甲基化過程和蛋白質合成中起關鍵作用。其代謝異常與多種疾病相關，但因果關系尚不明確。孟德爾隨機化（MR）研究通過利用單核苷酸多態性（SNPs）作為工具變量，可減少混雜和反向因果的影響，為因果推斷提供有力證據。
本綜述納入截至 2024 年 5 月 30 日的 33 項 MR 研究，覆蓋心血管、神經、肌肉骨骼等多個系統的 31 種主要結局，旨在系統評估 Hcy 的因果作用。
各系統疾病與 Hcy 的關聯
在心血管疾病方面，遺傳預測的循環 Hcy 水平升高與多種疾病風險增加相關，包括小血管卒中（SVS，OR=1.340，95% CI=1.130-1.580）、小動脈閉塞性卒中（SAS，OR=1.329，95% CI=1.047-1.612）、缺血性卒中（IS，OR=1.110，95% CI=1.030-1.210）等。不過，分析中也觀察到部分異質性，可能與數據來源的人群差異等因素有關。
神經系統疾病中，Hcy 水平升高與多發性硬化（MS，OR=0.780，95% CI=0.640-0.940）風險呈負相關。有研究顯示，排除特定 SNP 后，Hcy 與灰質體積（GMV）和腦體積（BV）存在潛在因果關系，但與其他神經系統疾病無顯著關聯。
肌肉骨骼系統疾病中，Hcy 升高與 13 種相關疾病和標志物風險增加有關，如骨質疏松伴病理性骨折、膝骨關節炎（OA）等，同時與跟骨骨密度（BMD）、握力、步行速度等呈負相關。
消化系統疾病方面，Hcy 可能與胃癌（OR=1.090，95% CI=1.010-1.180）和非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）風險增加相關，且與肝酶水平升高有關。
在精神障礙領域，Hcy 升高與精神分裂癥（SCZ，OR=1.110，95% CI=1.028-1.198）和雙相情感障礙 I 型（BD-I，OR=1.133，95% CI=1.031-1.245）風險升高相關，但與其他精神疾病無顯著關聯。
代謝疾病中，Hcy 與代謝綜合征（MetS，OR=2.054，95% CI=1.649-2.560）風險顯著相關，與 2 型糖尿�。═2DM）無顯著關聯。
泌尿生殖系統疾病中，Hcy 升高與估計腎小球濾過率（eGFR）降低和慢性腎�。–KD）進展相關，與乳腺癌、前列腺癌等無因果關系。
呼吸系統和皮膚系統疾病方面，未發現 Hcy 與慢性阻塞性肺疾�。–OPD）、銀屑病等存在因果關系。
機制與局限性
Hcy 可能通過氧化應激、DNA 低甲基化、影響信號通路等機制參與疾病發生。例如，在缺血性卒中中，Hcy 可誘導神經元損傷和血腦屏障功能障礙；在骨關節炎中，其抑制 SIRT1/AMPK/PGC-1α 信號通路，導致軟骨細胞功能障礙。
然而，本綜述存在一定局限性。納入研究質量參差不齊，部分存在報告缺口，如未明確暴露和結局的診斷標準等；反向因果分析不足，僅兩項研究進行了雙向 MR 分析；研究人群以西方為主，可能影響對其他人群的適用性；此外，還存在研究選擇偏倚、發表偏倚等問題。
結論
綜上，遺傳證據表明，Hcy 水平升高與多種疾病風險增加相關，包括心血管疾病、肌肉骨骼疾病、消化系統疾病等，部分神經系統疾病風險降低。這些發現為 Hcy 在疾病因果中的作用提供了支持，有助于開發預防和治療策略。但仍需高質量、大規模的隨機對照試驗（RCT），尤其是在非歐洲人群中，以進一步驗證這些因果關系。
