《Particle and Fibre Toxicology》：Polystyrene nanoplastics exposure induces cognitive impairment in mice via induction of oxidative stress and ERK/MAPK-mediated neuronal cuproptosis
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【編輯推薦】為探究聚苯乙烯納米塑料（PS-NPs）神經毒性機制，研究人員構建小鼠暴露模型，結合細胞實驗，發現 PS-NPs 通過氧化應激激活 ERK-MAPK 通路誘導神經元銅死亡（cuproptosis），導致認知損傷，NAC 等可緩解。研究為納米塑料神經毒性防治提供新方向。
塑料污染已成為全球公共健康的隱形威脅，其中納米級塑料顆粒因其微小尺寸和高生物穿透性備受關注。聚苯乙烯納米塑料（PS-NPs）作為常見環境污染物，可通過食物鏈進入人體并跨越血腦屏障，但學界對其神經毒性機制的認知仍停留在凋亡、鐵死亡等傳統細胞死亡路徑，而銅死亡（cuproptosis）這一新型銅依賴細胞死亡方式在 PS-NPs 神經損傷中的作用尚未明確。銅代謝異常與阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病密切相關，PS-NPs 是否通過干擾銅穩態觸發神經元銅死亡，進而影響認知功能，成為亟待破解的科學謎題。
為填補這一空白，武漢科技大學醫學院的研究團隊開展了系統性研究。他們以 C57BL/6 小鼠和 SH-SY5Y 人神經母細胞瘤細胞為模型，通過行為學測試、病理染色、轉錄組分析及分子機制驗證，揭示了 PS-NPs 誘導認知損傷的新機制。研究成果發表在《Particle and Fibre Toxicology》，為納米塑料的神經毒性研究開辟了新維度。
研究采用的關鍵技術方法包括：①動物模型構建：對 7 周齡雄性小鼠進行為期 30 天的 PS-NPs（12.5 mg/kg/d）灌胃，部分小鼠同時給予抗氧化劑 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）；②細胞實驗：以 0.75 mg/mL PS-NPs 處理 SH-SY5Y 細胞，并使用銅螯合劑四硫代鉬酸鹽（TTM）、MAPK 抑制劑 PD98059 干預；③多維度檢測：通過 Morris 水迷宮、Y 迷宮等行為學實驗評估認知功能，利用 H&E 染色、尼氏染色觀察腦組織病理變化，結合 Western blot、免疫熒光、透射電鏡（TEM）等技術分析銅死亡相關蛋白表達及線粒體結構損傷，借助 RNA 測序篩選關鍵信號通路。
研究結果
1. PS-NPs 誘導小鼠認知功能障礙，NAC 可緩解
行為學實驗顯示，PS-NPs 暴露組小鼠在新物體識別測試中對新物體偏好指數顯著降低，Y 迷宮自發交替率下降，Morris 水迷宮逃避潛伏期延長且穿越平臺次數減少，表明其學習記憶能力受損。而 NAC 共處理可顯著改善這些認知缺陷，提示抗氧化干預的保護作用。
2. PS-NPs 導致前額葉皮層神經病理損傷
組織學分析發現，PS-NPs 暴露組小鼠前額葉皮層神經元數量減少，尼氏小體密度降低，突觸結構異常（突觸數量減少、突觸后致密物厚度變�。�，線粒體出現嵴溶解、膜破裂等典型銅死亡特征性損傷。NAC 處理可逆轉上述病理變化，證實氧化應激在神經損傷中的核心作用。
3. PS-NPs 通過氧化應激激活 ERK/MAPK 通路誘導銅死亡
轉錄組分析顯示，PS-NPs 暴露小鼠前額葉皮層中 MAPK 信號通路顯著富集，ERK 蛋白磷酸化水平升高。機制研究表明，PS-NPs 誘導腦組織銅離子（Cu2?）積累并轉化為毒性更強的 Cu?，激活銅死亡相關蛋白 FDX1、LIAS、DLAT，導致脂�；� DLAT 蛋白異常寡聚化，同時伴隨線粒體鐵硫簇蛋白丟失和 HSP70 表達上調。NAC 或 PD98059 干預可抑制 ERK 磷酸化，減少 Cu?生成，逆轉銅死亡標志物表達及線粒體損傷，表明 ERK/MAPK 通路是連接氧化應激與銅死亡的關鍵紐帶。
4. 細胞水平驗證銅死亡機制
SH-SY5Y 細胞實驗顯示，PS-NPs 以劑量依賴方式降低細胞活力，TTM 螯合銅離子或抑制 ERK 通路均可挽救細胞損傷。免疫熒光證實 PS-NPs 誘導 DLAT 寡聚體形成，TEM 觀察到線粒體結構破壞，進一步驗證了銅死亡在 PS-NPs 神經毒性中的作用。
研究結論與意義
本研究首次證實 PS-NPs 可通過氧化應激 - ERK/MAPK 通路 - 銅死亡軸誘導神經元損傷，為解釋納米塑料相關認知障礙提供了新機制。研究發現銅螯合劑（TTM）、抗氧化劑（NAC）及 MAPK 抑制劑（PD98059）對 PS-NPs 神經毒性的緩解作用，為臨床干預提供了潛在靶點。盡管研究使用合成 PS-NPs 模擬環境暴露，未涵蓋自然降解納米塑料的復雜性，但其揭示的銅死亡機制為后續研究奠定了基礎，有助于推動納米塑料神經毒性的風險評估與防治策略開發，對理解環境污染物與神經退行性疾病的關聯具有重要科學意義。
