引言

顱內動脈瘤的形成與破裂機制尚未完全闡明，但其破裂導致的蛛網膜下腔出血死亡率高達35-50%。研究表明，動脈瘤壁的重塑過程涉及內皮細胞（ECs）損傷、平滑肌細胞（SMCs）異常增殖及巨噬細胞浸潤等病理變化。作為多功能生長因子，轉化生長因子β（TGF-β）通過調控血管穩態和炎癥反應，可能在這一過程中發揮關鍵作用。

TGF-β超家族及其受體

TGF-β超家族包含33個成員，其中TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3是典型亞型。它們通過I型（ALK1-7）、II型（如TGFβRII）和III型受體（如endoglin）傳遞信號。III型受體betaglycan能增強TGF-β2與II型受體的結合，而endoglin主要在血管內皮細胞中表達，參與血管發育調控。

信號通路：經典與非經典途徑

TGF-β通過Smad依賴的經典途徑調控基因轉錄：配體結合II型受體后磷酸化I型受體，進而激活R-Smads（Smad2/3）并與Smad4形成復合物入核。非經典途徑則涉及MAPK、PI3K/Akt等通路，影響細胞遷移和凋亡。例如，TGF-β1通過Smad3-Wnt/β-catenin軸促進SMCs增殖，而SPARC蛋白通過TGF-β1-NOX4-ROS通路誘導SMCs凋亡。

腦動脈瘤的病理特征

正常顱內動脈由內皮層、中膜SMCs層和外膜膠原纖維構成。動脈瘤形成時，血流剪切力損傷內皮，觸發炎癥反應，導致內彈性膜降解和SMCs表型轉換（從收縮型變為合成型）。合成型SMCs分泌基質金屬蛋白酶（MMPs-2/9）降解ECM，同時巨噬細胞極化（M1型）加劇炎癥，最終導致血管壁薄弱和破裂風險升高。

TGF-β的雙重角色

促動脈瘤作用：

• 在Loeys-Dietz綜合征患者中，TGFBR1/2突變導致血管異常和28%的腦動脈瘤發生率。
• SPARC-TGF-β1-NOX4通路升高氧化應激，促進SMCs凋亡和ECM降解。

保護性作用：

• TGF-β1刺激膠原合成，抑制ECM降解，增強血管壁穩定性。
• 動物模型中，TGF-β涂層彈簧圈可促進動脈瘤內纖維化和愈合。

治療潛力與展望

靶向TGF-β的策略包括：

1. 生物材料：TGF-β/VEGF涂層彈簧圈增強動脈瘤閉塞。
2. 分子干預：抑制Ets-1或NF-κB可阻斷TGF-β促炎效應。
3. 天然蛋白：骨保護素（OPG）通過TGF-β1-Smad2/3激活SMCs增殖，穩定動脈瘤壁。

未來需開發區分動脈瘤形成與破裂階段的診斷工具，并探索人源組織中的TGF-β精確機制，以優化治療策略。

結語

TGF-β在腦動脈瘤中的復雜作用反映了其在血管生物學中的多效性。深入解析其信號網絡將為SAH防治提供突破性靶點，但需平衡其促纖維化與抗炎效應的治療窗口。