腦出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)作為致死率最高的卒中亞型，約半數患者在發病一年內死亡，幸存者多遺留嚴重神經功能障礙。盡管神經炎癥被確認為繼發性腦損傷的核心機制，但針對巨噬細胞/小膠質細胞(Macrophage/Microglia, M/Ms)介導的炎癥調控仍缺乏有效干預靶點。阿托伐他汀(Atorvastatin, Ato)雖在缺血性卒中展現神經保護作用，但其在ICH中的具體機制尚未闡明。脂質運載蛋白-2(Lipocalin-2, LCN2)作為關鍵炎癥調控蛋白，在ICH后神經炎癥中的作用亦存爭議。

海軍軍醫大學長征醫院聯合西京醫院團隊在《Cellular and Molecular Neurobiology》發表的研究，首次揭示Ato通過抑制M/Ms中LCN2表達，改善ICH后神經預后的分子機制。研究采用C57BL/6小鼠自體血注射ICH模型，結合LCN2條件性敲除(LCN2^fl/fl,CX3CR1-Cre)小鼠和BV2小膠質細胞-神經元Transwell共培養體系，通過行為學測試、流式分選、qPCR和多重免疫熒光等技術，系統評估Ato對神經炎癥和功能恢復的影響。

阿托伐他汀減輕腦出血后神經損傷并促進神經功能恢復
通過HE染色發現Ato(20 mg/kg/d)治療顯著減少ICH后第7天血腫體積，TUNEL染色顯示神經元凋亡減少。前肢不對稱使用和轉角測試證實Ato組第7天神經功能明顯改善，提示其具有延遲性保護效應。

阿托伐他汀抑制巨噬細胞/小膠質細胞相關神經炎癥
在體外血灌注(Blood infusion, BI)模型中，5μM Ato使BV2細胞M1標志物CD16表達降低，共培養神經元軸突長度增加。體內實驗顯示Ato減少ICH后第3/7天Iba-1⁺和HO-1⁺細胞數量，ELISA檢測到腫瘤壞死因子(TNF)分泌下降，證實其抗炎作用。

阿托伐他汀抑制腦出血后LCN2表達
流式分選M/Ms的Western blot顯示Ato逆轉ICH誘導的LCN2上調。免疫熒光證實Ato劑量依賴性降低BV2細胞LCN2蛋白分泌和mRNA表達，提示其對LCN2的轉錄調控作用。

巨噬細胞/小膠質細胞LCN2抑制介導阿托伐他汀的神經保護效應
LCN2條件敲除小鼠中，Ato的抗M1極化(CD16⁺Iba-1⁺細胞減少)和促神經再生(Darpp-32⁺神經元保留)作用消失。體外實驗表明LCN2過表達抵消Ato對iNOS表達的抑制，而LCN2干擾(shRNA)則模擬Ato效果，證實LCN2是Ato作用的關鍵下游靶點。

該研究創新性揭示Ato通過M/Ms特異性LCN2通路調控神經炎癥的新機制，為ICH治療提供潛在臨床轉化靶點。值得注意的是，Ato對血腫清除的作用可能獨立于LCN2通路，其膽固醇代謝調控作用仍需深入探索。研究局限性包括僅使用年輕雄性小鼠、未進行樣本量估算等，未來需拓展至老齡和雌性動物模型驗證。這些發現不僅深化了對ICH病理機制的理解，也為他汀類藥物的神經保護應用提供理論依據。