《Current Opinion in Neurobiology》：Noncoding RNA gives agency to the molecular and cellular substrates of learning and memory
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本文聚焦非編碼 RNA（ncRNA）在腦學習與記憶中的作用，綜述長鏈非編碼 RNA（lncRNA）、環狀 RNA（circRNA）、微小 RNA（miRNA）通過亞細胞定位及與 DNA、mRNA、RNA 結合蛋白互作調控神經可塑性的機制，展望該領域挑戰與方向。
引言
大腦通過實時處理和整合信息控制復雜行為，經驗塑造終身學習與記憶。神經元中信息的編碼、存儲和回憶是核心，但百年來其分子機制尚未完全揭示，部分源于技術限制及研究側重蛋白功能。腦適應依賴基因表達網絡、突觸蛋白網絡動態變化、染色質結構、神經遞質信號等多分子過程的協同，而協調這些機制形成記憶的奧秘正逐步被非編碼 RNA（ncRNA）研究破解。
過去認為基因組僅小部分編碼蛋白，其余為 “垃圾”，但新技術揭示數千種細胞特異性 ncRNA，如微小 RNA（miRNA，~22 bp）、環狀 RNA（circRNA）和長鏈非編碼 RNA（lncRNA，>200 nt）。它們在哺乳動物腦內豐富表達，參與細胞代謝和早期腦發育。ncRNA 結構和功能多樣，按大小和細胞角色分類：miRNA 通過降解 mRNA 或抑制翻譯微調基因活性；lncRNA 作為誘餌、支架、運輸工具或表觀遺傳修飾向導；circRNA 為耐降解的閉環單鏈 RNA。
腦內 ncRNA 的時空表達
ncRNA 多樣性與生物和組織復雜性相關，約三分之一 lncRNA 為靈長類特有，腦內特化 ncRNA 調控行為和學習相關分子通路。多數 ncRNA 在腦內富集，且在不同腦區和細胞類型中表達模式高度受限，還可依賴活動定位于神經元亞區執行功能。RNA 修飾和結構動態變化影響其與 DNA、RNA 或蛋白互作，密切匹配學習過程的時間尺度。
這種時空特異性由基因組、表觀基因組和表觀轉錄組調控驅動，形成腦內 ncRNA 表達的動態分子特征。ncRNA 通過精準定位和互作，賦予學習記憶的分子和細胞底物能動性，協調大腦實時適應。
核內非編碼 RNA
lncRNA 是核內主要 ncRNA，與成癮、抑郁、精神分裂癥等認知缺陷相關神經精神疾病 linked。其模塊化功能使其在亞細胞區室作為誘餌、向導或支架微調基因表達。例如：
- Gomafu：首個活動依賴性 lncRNA，順式招募 PRC1 復合體至基因轉錄位點，反式在核仁作為 QK1 和 SRSF1 剪接因子的誘餌，其在前額葉皮層（mPFC）表達與社會行為和焦慮表型相關。
- ADRAM：活動依賴性記憶相關 lncRNA，作為支架和向導，通過與 14-3-3 互作招募 HDAC4 和 CBP 表觀修飾因子，調控 NR4A2 表達，促進恐懼消退記憶鞏固。
- NEAT1：核內架構 lncRNA，通過形成 paraspeckles 亞核體，定位于染色質并修飾 H3K9me2 組蛋白標記，調控衰老中海馬依賴性記憶形成。
- Silc1：保守 lncRNA，可能作為增強子 RNA（eRNA），通過順式調控即時早期基因表達影響空間記憶，其與下游靶基因 Sox11 距離較遠，提示 eRNA 功能。
核內 lncRNA 還表現出性別和亞區室特異性，如 Dory 在雌性小鼠海馬和小腦特異性表達，參與空間學習；FEDORA 在雌性中優先調控抑郁。核仁特異性 lncRNA LONA 負調控 rRNA 轉錄，其敲低增強谷氨酸受體活性和記憶。
細胞質和突觸中的非編碼 RNA
ncRNA 在細胞質和突觸區的活動比核內更多樣，直接參與學習記憶。
- miRNA：最早在突觸區發現的調控 RNA，通過靶向 mRNA 沉默參與神經可塑性。例如，miR-132 經 cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）激活，參與空間學習；miR-128b 通過調控多巴胺信號影響恐懼消退。
- circRNA：腦內豐富且突觸富集，多作為其他 ncRNA 誘餌。如 Cdr1as 在突觸區富集，作為 miR-7 誘餌，對恐懼消退記憶必需；circDlc1 通過結合 miR-130b-5p 和谷氨酸能信號相關 mRNA，負調控突觸傳遞。
- lncRNA：響應神經活動在突觸區積累。SLAMR 由分子馬達 KIF5C 運輸至突觸，對情境恐懼記憶必需；Carip 與 CaMKIIβ 互作，影響 AMPA 和 NMDA 受體磷酸化，促進突觸可塑性；Gas5 通過與 G3BP2 互作協調 RNA 顆粒運輸，調控突觸可塑性和恐懼消退記憶。
未來展望
GENCODE 聯盟測序顯示哺乳動物 lncRNA 超 10 萬種，但僅小部分被表征。未來需探索以下方向：
- 轉座元件（TEs）：占哺乳動物基因組近 50%，多數 ncRNA 含 TE 序列，其在學習記憶中的功能尚不明確，僅知其衍生 RNA 與神經退行性疾病和神經發育相關。
- 核酶：具酶活性的 RNA，如 Cpeb3 核酶在成人大腦促進靶基因多聚腺苷酸化，參與物體位置記憶，其在神經元特異性過程中的廣泛作用待揭示。
- RNA 結構與修飾：ncRNA 折疊成二級、三級結構，結構基序驅動分子互作，其動態變化響應環境信號，如神經元活動引發突觸環境變化可能觸發 RNA 結構狀態切換。RNA 修飾（如 m6A）調控 RNA 生命周期，與恐懼記憶等認知任務相關，且與結構共調控，需結合研究以闡明 ncRNA 在學習記憶中的動態調控機制。
結論
ncRNA 研究拓展了 RNA 功能邊界，其表達和功能特異性賦予學習記憶分子機制能動性。然而，驅動 ncRNA 活性動態變化的表觀轉錄組特征（修飾和結構）尚未明確，未來需探究這些機制在腦經驗依賴性可塑性中的組合效應，為理解學習記憶的分子基礎提供新視角。
