牙齒健康與全身骨骼代謝密切相關，低磷酸酯酶癥（HPP）作為一種因組織非特異性堿性磷酸酶（TNAP，由 ALPL 基因編碼）功能喪失突變引發的遺傳性代謝疾病，正逐漸成為口腔醫學與骨科學領域的研究焦點。HPP 臨床表現差異顯著，其中牙源性低磷酸酯酶癥（odonto HPP）尤為特殊，它選擇性影響顱面結構，導致牙釉質、牙本質、牙槽骨發育異常及無細胞牙骨質缺失，進而引發牙齒脫落。然而，傳統的全局 Alpl 敲除小鼠因早期致死性，無法用于長期牙牙槽組織發育及治療研究，且現有模型難以精準模擬人類 odonto HPP 的牙源性缺陷。因此，構建一種能夠特異性再現顱面及牙牙槽組織病變、且可存活至成年的 HPP 小鼠模型，成為破解牙牙槽組織病理機制及開發針對性療法的關鍵。

美國俄亥俄州立大學的研究人員圍繞這一科學問題展開攻關，相關成果發表在《Bone》雜志。研究團隊利用 Wnt1^Cre2小鼠，在神經嵴來源的外胚間充質細胞（負責形成牙本質、牙骨質、牙周膜和牙槽骨）中條件性敲除 Alpl 基因，成功構建出一種新型 HPP 小鼠模型。通過與 Prx1^Cre介導的肢體芽間充質 Alpl 敲除模型對比，并結合牙槽骨 socket 愈合實驗及 TNAP-Fc-D₁₀酶替代療法（ERT）干預，系統解析了 Alpl 缺失對顱面骨骼與四肢骨骼的差異化影響，以及 ERT 對牙牙槽骨修復的潛在療效。

研究主要采用了以下關鍵技術方法：選用 129 遺傳背景的 Alpl^fl/fl小鼠與 Wnt1^Cre2、Prx1^Cre小鼠雜交，構建條件性敲除模型；通過血清堿性磷酸酶（ALP）活性檢測評估酶功能；運用微計算機斷層掃描（μCT）對下頜骨、上頜骨及股骨的礦化結構進行三維定量分析；借助組織學染色（H&E、Safranin O）和免疫組織化學（IHC）觀察牙牙槽組織形態及骨唾液蛋白（BSP）、骨橋蛋白（OPN）等標志物表達；采用抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色計數破骨細胞；通過上頜第一磨牙拔除模型模擬牙缺失場景，評估牙槽骨愈合能力，并實施 ERT 干預實驗。

在 Prx1^Cre;Alpl^fl/fl小鼠中，血清 ALP 水平降低 38%，股骨出現生長板異常、皮質厚度減少及松質骨參數改變，但顱面骨骼（如顱骨長度、寬度）及牙牙槽結構（如下頜第一磨牙、牙周組織）未見明顯異常，提示 Prx1 驅動的 Alpl 敲除主要影響四肢骨骼，而對顱面組織無顯著作用。

Wnt1^Cre2;Alpl^fl/fl小鼠血清 ALP 降低 60%，顱面表現為顱骨寬度減小，牙牙槽組織呈現牙本質變薄、牙髓腔擴大、牙周膜間隙增寬、牙槽骨體積及密度降低等典型 odonto HPP 特征。組織學顯示無細胞牙骨質缺失、牙周膜附著喪失、前期牙本質增厚及骨樣組織堆積，免疫染色證實 BSP、OPN 等礦化標志物表達減少，破骨細胞數量無顯著差異，表明神經嵴來源細胞的 Alpl 缺失是牙牙槽礦化缺陷的直接原因。

顱底蝶骨間軟骨聯合（ISS）出現礦化異常、軟骨細胞肥大帶增寬及過早閉合，而下頜髁突在成年后表現為軟骨細胞紊亂增殖并侵入軟骨下骨，導致軟骨下骨未礦化區域形成。這些結果揭示了 Alpl 缺失對神經嵴來源軟骨組織的特異性影響，為 HPP 顱面畸形的機制提供了新證據。

上頜磨牙拔除后，Wnt1^Cre2;Alpl^fl/fl小鼠牙槽骨愈合顯著受損，表現為骨體積分數、骨礦密度及組織礦密度均降低 50% 以上。ERT 干預可使骨體積分數恢復超 50%，組織學顯示新生骨結構正常，OPN 表達定位恢復，證實 ERT 對 HPP 牙槽骨愈合缺陷具有顯著改善作用。

研究通過構建神經嵴特異性 Alpl 條件性敲除小鼠，首次在單一模型中整合了 odonto HPP 的核心牙牙槽缺陷、顱底軟骨發育異常及可存活至成年的特性，突破了傳統模型的局限性。該模型不僅為解析 HPP 牙牙槽病理機制提供了關鍵工具，還通過 ERT 干預實驗驗證了酶替代療法對牙槽骨修復的有效性，為臨床治療 HPP 相關牙缺失及種植修復提供了重要 preclinical 依據。此外，研究揭示的 ALP 水平與顱面組織貢獻的關聯，以及軟骨聯合和下頜髁突的新病變，拓展了對 HPP 全身影響的認知，為多系統受累機制研究開辟了新方向。未來，結合該模型的深入研究有望推動 HPP 精準醫療的發展，改善患者口腔及全身健康結局。