神經退行性疾病中的興奮性毒性機制

谷氨酸作為中樞神經系統主要的興奮性神經遞質，其過度釋放會通過離子型谷氨酸受體（iGluRs）和代謝型谷氨酸受體（mGluRs）的異常激活引發神經元損傷。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDARs）的過度激活導致Ca²⁺內流是興奮性毒性的核心事件，而α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPARs）和紅藻氨酸受體（KARs）的參與進一步加劇了這一過程。

谷氨酸受體的調控新進展

代謝型谷氨酸受體中，mGluR5通過增強NMDAR活性促進興奮性毒性，而mGluR7則通過抑制NMDAR電流發揮神經保護作用。值得注意的是，FP802作為TwinF界面抑制劑，能特異性阻斷NMDAR/TRPM4復合體形成，減輕神經元損傷。離子型受體方面，NR2A缺失會誘發抗抑郁樣行為，而NR2D亞基靶向藥物YY-23可通過調節GABA能傳遞發揮快速抗抑郁效應。

多模態細胞死亡的級聯反應

Ca²⁺超載會引發線粒體膜電位（ΔΨ_m）去極化，激活動力相關蛋白1（Drp1）介導的過度分裂。同時，NAD⁺耗竭會抑制去乙�；�酶SIRTs功能，加劇氧化應激。內質網應激（ERS）通過PERK-eIF2α-ATF4通路觸發未折疊蛋白反應（UPR），而鐵死亡則與FSP1肉豆蔻�；�修飾和核受體輔激活因子4（NCOA4）介導的鐵蛋白自噬密切相關。

疾病特異性機制與治療策略

在AD中，Tau蛋白磷酸化與Aβ協同加劇NMDAR介導的鈣信號異常；PD模型顯示多巴胺神經元通過囊泡谷氨酸轉運體2（VGLUT2）共釋放谷氨酸形成正反饋循環；HD的突變亨廷頓蛋白（mHTT）會激活caspase-6依賴的凋亡通路。靶向干預方面，NADPH通過激活PI3K/AKT/GSK-3β通路減輕KA誘導的神經元丟失，而鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1在卒中模型中顯示出顯著保護作用。

臨床轉化挑戰與展望

盡管UB-ALT-EV和nerinetide等新型抑制劑在動物模型中展現出對突觸后密度蛋白95（PSD-95）的調控潛力，但多數藥物仍面臨血腦屏障穿透和靶向特異性等挑戰。未來研究需聚焦多靶點協同干預策略，特別是調控谷氨酸-氧化應激-線粒體軸的關鍵節點，為神經退行性疾病提供更精準的治療方案。