α- 突觸核蛋白（α-Syn/SNCA）是一種約 14kDa 的小蛋白，高度表達于神經元，尤其在突觸前末端富集，參與囊泡胞吐、神經傳遞和突觸可塑性。α-Syn 屬于內在無序蛋白（IDP），其功能和結構組織由三個主要結構域決定：N 端結構域（NTD）、非淀粉樣 β 成分（NAC）區域和 C 端結構域（CTD）/ 酸性尾部。NTD 包含高度保守的 KTKEGV 六聚體重復基序，其堿性性質允許與脂質進行靜電和疏水相互作用，使蛋白質折疊成螺旋結構。酸性尾部被發現可直接結合 Ca²⁺，從而調節蛋白質與突觸小泡的結合，這種相互作用對神經遞質釋放等突觸功能至關重要。

SNCA 與神經系統疾病的關聯始于其在路易小體聚集體中的積累，路易小體是帕金森�。≒D）的病理標志。除 PD 外，異常形式的 SNCA 還在路易體癡呆（DLB）和多系統萎縮（MSA）中被檢測到，這些疾病統稱為突觸核蛋白病，其特征是 SNCA 的異常積累。錯誤折疊的 α-Syn 存在多種構象不同的形式，這可能是不同突觸核蛋白病臨床和病理異質性的基礎。在疾病狀態下，單體 SNCA 錯誤折疊成不同的寡聚體、原纖維，并最終形成具有獨特物理和病理特性的成熟纖維結構。這些纖維的類型和定位導致了突觸核蛋白病的異質性。在 PD 和 DLB 中，SNCA 聚集形成主要位于黑質和皮質神經元中的路易小體包涵體，而在 MSA 中，SNCA 形成結構較少的膠質細胞質包涵體。

為了深入了解該蛋白的功能，研究人員開發了各種過表達天然或突變形式 α-Syn 的細胞和嚙齒類動物模型，也使用如 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氫吡啶（MPTP）和魚藤酮等藥物來模擬慢性 PD 癥狀。盡管這些模型突出了 α-Syn 在病理環境中的作用，但對該蛋白的天然功能提供的見解較少。新興研究采用 SNCA 敲除（KO）和敲低（KD）模型，揭示了蛋白質完全缺失導致的細胞功能改變。

遺傳消融模型通過多種分子方法靶向 SNCA 基因和 mRNA，創建缺乏 α-Syn 的生物體，包括同源重組、條件敲除、CRISPR-Cas9、表觀遺傳修飾、反義寡核苷酸（ASO）和 RNA 干擾（RNAi）等方法。例如，Snca KO 小鼠通過靶向 Snca 轉錄本的前 2 個外顯子或用新霉素抗性基因替換外顯子 4 和 5 產生，這些小鼠在突觸功能調節中顯示出作用，但通常不表現出廣泛的神經退行性變。CRISPR-Cas9 技術則成功靶向并刪除轉基因過表達大鼠模型中的 A53T 突變形式 SNCA，防止多巴胺能神經元丟失并導致行為恢復，顯示出治療潛力。

藥理學消融模型利用小分子減少或消除 α-Syn 水平，這些藥物通過增強自噬清除、抑制聚集傾向、調節相分離等多種方式發揮作用。例如，NPT52034 和尼羅替尼可增強聚集的 Snca 的自噬清除； squalamine、trodusquemine 和 Genipin 等小分子可抑制脂質誘導的 α-Syn 聚集；楊梅素可調節 α-Syn 的液 - 固相變并分解致病性聚集體。

α-Syn 消融會誘導突觸異常。α-Syn 在多巴胺能神經傳遞中的作用涉及其與多種蛋白質的相互作用，如抑制酪氨酸羥化酶（TH）活性和控制多巴胺氨基轉運體（DAT）功能，從而直接影響多巴胺的生物合成和再攝取。α-Syn 水平的改變會導致神經遞質釋放減弱，但在 Snca KO 小鼠中，多巴胺能譜和神經傳遞的結果并不一致，這可能與突觸核蛋白家族成員的功能冗余有關。

α-Syn 在白細胞發育中也有重要作用，其缺失會導致輕度貧血和淋巴細胞減少，影響淋巴細胞的成熟和功能，如 T 細胞成熟停滯，并表現出早期激活標記，提示過度活躍。細胞因子譜顯示 Th1 炎癥反應途徑的偏好，淋巴器官大小也發生改變。

在炎癥和神經退行性變方面，α-Syn 過表達導致小膠質細胞激活，而 Snca KO 小鼠的小膠質細胞形態和表面抗原表達發生改變，反應性更強。盡管 Snca KO 在某些模型中對小膠質細胞誘導的神經炎癥和神經退行性變具有保護作用，但在成熟神經元中消融 Snca 會導致劇烈的神經元丟失。

α-Syn 缺失賦予對線粒體毒素的抗性。線粒體功能障礙在突觸核蛋白病的發病機制中起核心作用，α-Syn 聚集可通過損害復合物 I 活性、降低 ATP 產生和改變線粒體形態來破壞線粒體功能。MPTP 處理的 WT 小鼠中觀察到多巴胺能神經元的大量丟失，而 Snca KO 小鼠則沒有明顯的神經元丟失或多巴胺周轉改變，這可能與氧化應激減少、β-Syn 的神經保護作用或囊泡單胺轉運體 2（VMAT2）對 MPP + 的隔離有關。

α-Syn 與脂質的相互作用對其生理和病理功能至關重要。在病理條件下，α-Syn 聚集與脂質濃度改變相關，PUFA 水平在 PD 和 DLB 中升高，其與 α-Syn 的相互作用是調節發病機制的關鍵參數。Snca KO 小鼠的腦脂質譜顯示 DHA 和 α- 亞麻酸缺失，棕櫚酸攝取減少，線粒體膜特異性脂質心磷脂及其前體磷脂酰甘油顯著減少，提示 α-Syn 在調節脂質穩態中的作用不僅限于大腦。

Snca KO 對認知和運動功能有影響。α-Syn 過表達小鼠在運動、學習和記憶方面存在障礙，Snca KO 小鼠也顯示出工作記憶和空間學習缺陷，對苯丙胺的運動反應減弱，這可能與紋狀體多巴胺含量減少有關。

除了突觸核蛋白病，α-Syn 在阿爾茨海默�。ˋD）、癌癥和缺血性中風等疾病中也有涉及。在 AD 中，α-Syn 與 Tau 和 Aβ 相互作用，加劇神經退行性變；在癌癥中，α-Syn 的表達與腫瘤類型有關，其缺失在惡性黑色素瘤中具有治療作用；在缺血性中風中，α-Syn 在缺氧條件下的積累促進神經退行性變，其缺失則具有保護作用。

總之，α-Syn 的多功能作用遠遠超出了其在突觸核蛋白病中的已知作用，其在生理和病理過程中的復雜機制為治療神經退行性疾病和其他相關疾病提供了潛在的靶點和治療策略。未來研究應進一步闡明 α-Syn 在不同細胞和組織中的特異性功能，結合多組學和先進成像技術，為開發更有效的治療方法提供依據。