小膠質細胞衰老的標志物

大腦隨年齡的變化

全球60歲以上人口預計2050年翻倍，而衰老是神經退行性疾�。∟Ds）如阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森�。≒D）的首要風險因素。衰老與NDs共享12個標志性生理變化，包括端粒磨損、線粒體功能障礙和慢性炎癥等。這些變化在中樞神經系統（CNS）細胞中表現各異，例如小膠質細胞作為CNS主要免疫細胞，其衰老過程顯著影響神經健康。

小膠質細胞的生命周期功能

小膠質細胞占腦細胞的5-20%，起源于胚胎卵黃囊，早期參與神經發生和突觸修剪。成年后轉為免疫監視角色，而老年期呈現營養不良形態（dystrophic morphology），表現為突起斷裂和胞體腫脹。單細胞RNA測序發現，衰老小膠質細胞中干擾素信號通路基因（如IFITM3、CXCL16）表達上調，而鐵轉運基因下調，提示其轉向促炎狀態。

分子機制與形態表型

衰老小膠質細胞形態分為分支型、桿狀型和阿米巴型等。其中，桿狀小膠質細胞（rod microglia）與神經元損傷相關，而阿米巴型（amoeboid）具有強吞噬能力。衰老時，模式識別受體（PRRs）如Toll樣受體（TLRs）激活NF-κB通路，導致IL-1β等促炎因子釋放，同時cGAS-STING通路因線粒體DNA（mtDNA）泄漏進一步加劇炎癥。

衰老標志物在小膠質細胞中的表現

1. 基因組不穩定：老年小鼠小膠質細胞中γ-H2A.X標記的DNA損傷增加，但人腦樣本中該現象不明顯，可能與鐵蛋白蓄積有關。
2. 端�？s短：大鼠小膠質細胞培養32天后端粒酶活性下降，而AD患者端粒長度顯著短于非癡呆個體。
3. 表觀遺傳變化：老年小鼠組蛋白去甲基化酶JMJD3減少，導致H3K27me3修飾增加，抑制抗炎基因表達。
4. 線粒體功能障礙：20月齡小鼠小膠質細胞中mtDNA逃逸至胞質，激活cGAS-STING通路，推動炎癥級聯反應。

未解問題與未來方向

當前研究存在物種差異（如小鼠與人類小膠質細胞轉錄組差異）和性別差異（雌性小膠質細胞數量隨年齡增加而雄性不變）。需結合PET成像等非侵入技術探索人類小膠質細胞動態，并統一形態分類標準（如避免"活化"等模糊術語）。靶向衰老相關通路（如mTOR或STING）可能為NDs治療提供新策略。

全文通過多維度證據鏈，揭示了小膠質細胞衰老如何成為NDs的"共犯"，為干預年齡相關神經病變提供了科學框架。