《Brain Research Bulletin》：Myricetin Alleviates Learning and Memory Deficits in Trimethyltin Alzheimer’s Phenotype via Attenuating Hippocampal Endoplasmic Reticulum Stress and Regulating Inflammation and Oxidative Stress
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為探究天然黃酮類化合物楊梅素對三甲基錫（TMT）誘導的海馬損傷的神經保護作用，研究人員以雄性 NMRI 小鼠為模型，發現楊梅素可改善學習記憶障礙，調節氧化應激（GSH、SOD、MDA 等）、炎癥（TNF-α、IL-10）及內質網應激通路（GRP78、PERK 等），為 AD 治療提供新方向。
阿爾茨海默�。ˋD）如同隱匿的記憶小偷，正悄然吞噬著全球數千萬人的認知世界。這種以 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和 tau 蛋白過度磷酸化（p-Tau）為特征的神經退行性疾病，不僅伴隨神經元大量丟失，還裹挾著氧化應激、神經炎癥和內質網（ER）功能紊亂等 “幫兇”，加速病情惡化。目前，針對 AD 的治療手段有限，尋找安全有效的神經保護劑迫在眉睫。來自伊朗沙希德大學的研究人員聚焦于天然黃酮類化合物楊梅素（Myricetin），試圖揭開其在 AD 治療中的潛力面紗，相關研究發表在《Brain Research Bulletin》。
研究人員以雄性 NMRI 小鼠為研究對象，構建了三甲基錫（TMT）誘導的 AD 模型。TMT 作為一種神經毒性有機錫化合物，可特異性損傷海馬區，誘發神經元丟失、氧化失衡和神經炎癥，是研究 AD 的常用模型。實驗中，小鼠被分為對照組、對照組 + 楊梅素、TMT 組、TMT + 楊梅素組，通過腹腔注射 TMT（2.8 mg/kg）誘導神經毒性，隨后每日灌胃楊梅素（25 mg/kg）持續 21 天。研究采用被動回避、新物體識別、Y 迷宮等行為學測試評估學習記憶功能，同時檢測海馬區氧化應激參數（谷胱甘肽 GSH、超氧化物歧化酶 SOD、過氧化氫酶、丙二醛 MDA）、炎癥標志物（腫瘤壞死因子 -α TNF-α、白細胞介素 - 10 IL-10）、內質網應激通路蛋白（GRP78、PERK、IRE1α、CHOP），并通過尼氏（Nissl）染色和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）免疫組織化學染色進行組織學分析。
研究結果顯示：
3.1 楊梅素改善 TMT 誘導的學習記憶障礙
通過新物體識別（NOR）、Y 迷宮和被動回避（PA）測試發現，TMT 組小鼠的記憶能力顯著下降，而楊梅素治療組小鼠的辨別指數、自發交替行為百分比和步通過潛伏期（STL）均明顯改善，表明楊梅素可有效緩解 TMT 誘導的記憶缺陷。
3.2 楊梅素減輕 TMT 誘導的海馬氧化應激
TMT 導致海馬區 MDA 水平升高，GSH 含量及 SOD、過氧化氫酶活性降低，氧化應激加劇。楊梅素則通過提高 GSH 水平、增強抗氧化酶活性、降低 MDA 含量，顯著逆轉了 TMT 引起的氧化失衡。
3.3 楊梅素緩解 TMT 誘導的神經炎癥
TMT 組小鼠海馬 TNF-α 水平顯著升高，而楊梅素治療可降低 TNF-α 濃度，同時提高 IL-10 水平，表明其通過抑制促炎因子、上調抗炎因子來減輕神經炎癥。
3.4 楊梅素逆轉 TMT 誘導的內質網應激
TMT 激活內質網應激通路，使 GRP78、PERK、IRE1α、CHOP 等蛋白表達升高。楊梅素則顯著降低 GRP78、CHOP、IRE1α 水平，提示其可通過調節未折疊蛋白反應（UPR）通路緩解內質網應激。
3.5 楊梅素抑制 TMT 誘導的神經元丟失和星形膠質細胞活化
尼氏染色顯示，TMT 導致海馬 CA1 區和齒狀回神經元變性比例顯著增加，而楊梅素治療可減少神經元丟失。GFAP 免疫組化結果表明，楊梅素能降低星形膠質細胞活化程度，減輕神經炎癥反應。
綜上所述，本研究證實楊梅素通過多靶點機制發揮神經保護作用：一方面通過清除自由基、增強抗氧化防御系統減輕氧化應激；另一方面通過抑制 NF-κB 通路下調 TNF-α 等促炎因子，同時上調 IL-10 發揮抗炎效應；更關鍵的是，其可調控內質網應激通路中的 GRP78/PERK/CHOP 和 IRE1α/XBP1 信號軸，緩解 UPR 通路過度激活導致的神經元凋亡。這些發現不僅為楊梅素作為天然神經保護劑的應用提供了實驗依據，也為 AD 治療策略提供了 “一石三鳥” 的新思路 —— 同時靶向氧化應激、神經炎癥和內質網應激網絡。盡管研究仍存在模型局限性和作用機制深度不足等問題，但其為開發安全、高效的 AD 治療藥物開辟了新方向，尤其是天然產物在神經退行性疾病中的轉化應用值得進一步探索。
