《Brain Research》：Restoring neuronal excitability and spatial memory through inhibiting amyloid-β-induced hyperactive NF-κB in a rat model of Alzheimer’s disease
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阿爾茨海默�。ˋD）存在神經元活動異常等問題，研究人員探討抑制 Aβ 誘導的 NF-κB 過度激活能否恢復相關功能。發現 JSH-23 治療可改善行為和記憶，調節 CA1 神經元電生理特性，為 AD 治療提供新方向。
阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease, AD）如同隱匿的認知殺手，悄然侵蝕著人類的記憶與思維。隨著全球老齡化加劇，這種以進行性認知功能衰退為特征的神經退行性疾病，已成為亟待攻克的醫學難題。目前研究發現，AD 患者腦內存在神經元活動異常，如海馬 CA1 區錐體細胞興奮性改變，同時炎癥通路核因子 κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）過度激活現象顯著。但 NF-κB 過度激活與神經元興奮性異常、認知功能障礙之間究竟存在怎樣的因果關系？能否通過調控該通路逆轉 AD 相關病理改變？這些問題如同迷霧，籠罩著 AD 治療的探索之路。
為撥開這層迷霧，Shahid Beheshti 大學醫學院的研究人員開展了深入研究。他們在《Brain Research》發表的論文中，揭示了抑制 NF-κB 過度激活對 AD 模型大鼠神經元功能和空間記憶的修復作用，為 AD 治療提供了全新視角。
研究主要采用了以下關鍵技術方法：通過腦內注射淀粉樣 β 蛋白（amyloid-β peptides, Aβ）構建 AD 大鼠模型；運用免疫組織化學技術檢測磷酸化 p65（phosphorylated-p65, p-p65）表達以評估 NF-κB 活性；利用高架十字迷宮和莫里斯水迷宮（Morris water maze）檢測大鼠焦慮樣行為和空間學習記憶能力；借助膜片鉗記錄（patch-clamp recording）技術分析 CA1 錐體細胞的電生理特性，包括靜息膜特性、誘發動作電位、Ih 電流和后超極化幅度（after-hyperpolarization amplitude, AHP）等。
增加的 Aβ 誘導 CA1 錐體細胞 p-p65 免疫反應性
免疫組織化學結果顯示，與對照組相比，Aβ 注射組大鼠海馬 CA1 區錐體細胞的 p-p65 免疫反應性顯著增強，證實了 NF-κB 在 AD 模型中的過度激活，這與既往研究結果一致，表明 NF-κB 過度激活可能是 Aβ 神經毒性的重要下游事件。
JSH-23 改善 Aβ 誘導的焦慮樣行為和空間記憶障礙
行為學實驗表明，Aβ 注射導致大鼠出現明顯焦慮樣行為，空間學習記憶能力顯著下降。而給予 NF-κB 抑制劑 JSH-23 治療后，大鼠在高架十字迷宮中的開放臂停留時間增加，焦慮樣行為明顯改善；在莫里斯水迷宮中，目標象限停留時間延長，逃避潛伏期縮短，空間記憶功能顯著恢復，提示抑制 NF-κB 可逆轉 Aβ 誘導的認知功能損傷。
JSH-23 恢復 Aβ 注射大鼠 CA1 錐體細胞的內在興奮性
膜片鉗記錄顯示，Aβ 注射組大鼠 CA1 錐體細胞的誘發動作電位數量減少，靜息膜電位和輸入電阻等被動膜特性改變，神經元內在興奮性降低。而 JSH-23 孵育 Aβ 注射大鼠的腦片后，幾乎完全恢復了 CA1 錐體細胞的被動和活動依賴性膜特性，使其興奮性接近正常水平。進一步研究發現，Aβ 誘導的 Ih 電流增強和 AHP 幅度增大可被 JSH-23 抑制，提示 NF-κB 可能通過調控這兩種電生理參數影響神經元興奮性。
討論與結論
本研究證實，AD 模型中 NF-κB 過度激活與神經元興奮性異常和認知功能障礙密切相關。抑制 NF-κB 信號通路，尤其是通過 JSH-23 抑制 p65 核轉位，可通過調節 Ih 電流和 AHP 幅度，恢復 CA1 錐體細胞的正常電生理特性，進而改善焦慮樣行為和空間記憶功能。這一發現不僅揭示了 NF-κB 在 AD 發病機制中的關鍵作用，也為 AD 治療提供了 “抑制 NF-κB→修復神經元興奮性→改善認知功能” 的全新治療路徑。
值得注意的是，本研究為 AD 治療策略提供了重要啟示：靶向 NF-κB 信號通路可能成為干預 AD 的有效手段。未來研究可進一步探索 NF-κB 抑制劑的臨床轉化潛力，深入闡明其在不同 AD 階段的作用機制，為開發安全有效的 AD 治療藥物奠定基礎。
