肌萎縮側索硬化癥（ALS）是一種致命的神經退行性疾病，患者會逐漸喪失運動能力，最終因呼吸衰竭死亡。盡管科學家們已發現SOD1、TDP43等基因突變與ALS相關，但具體機制仍不清楚。近年來，銅（Cu）和鐵（Fe）代謝紊亂在ALS中的作用備受關注。銅是超氧化物歧化酶1（SOD1）等關鍵酶的必要輔因子，而鐵代謝異常會導致氧化應激和鐵死亡。有趣的是，ALS患者和動物模型中都觀察到銅缺乏和鐵積累的現象，但背后的分子機制仍是未解之謎。

為了探索這一科學問題，哈爾濱獸醫研究所等機構的研究人員聚焦于含COMM結構域蛋白4（COMMD4），發現其在ALS模型中表達上調，并通過干擾銅鐵平衡促進神經元鐵死亡。這項研究發表在《Brain Research》上，為理解ALS的發病機制和開發新療法提供了重要線索。

研究團隊主要運用了以下技術方法：采用hSOD1^G93A轉基因小鼠和轉染突變hSOD1^G93A的NSC34細胞建立ALS模型；通過Western blot和RT-PCR檢測COMMD4表達；使用鐵離子探針和銅離子檢測試劑盒測定金屬含量；通過透射電鏡觀察線粒體形態；采用CCK-8法和鐵死亡抑制劑評估細胞活力。

Increased COMMD4 contributes to copper depletion in models of ALS
研究發現，在150天齡的hSOD1^G93A轉基因小鼠脊髓中，COMMD4的蛋白和mRNA水平顯著升高。細胞實驗證實，COMMD4過表達會導致細胞內銅減少和鐵積累，而敲低COMMD4則能逆轉這一現象。

COMMD4 induces neuronal ferroptosis by disrupting Cu-Fe balance
機制研究表明，COMMD4通過抑制銅依賴性鐵氧化酶hephaestin（HEPH）的活性，阻礙ferroportin（FPN）介導的鐵外排，導致鐵死亡特征性改變：線粒體皺縮、脂質過氧化增加，這些效應可被鐵死亡抑制劑逆轉。

Discussion
該研究首次闡明COMMD4在ALS中通過"銅缺乏-HEPH/FPN通路抑制-鐵蓄積-鐵死亡"的級聯反應促進疾病進展。特別值得注意的是，COMMD4并不影響HEPH與FPN的相互作用，而是通過降低細胞內銅水平間接抑制HEPH活性。這一發現為理解ALS中金屬代謝紊亂提供了新視角，靶向COMMD4或可成為治療ALS的新策略。

研究結論強調，COMMD4是連接銅代謝異常與鐵死亡的關鍵分子，其調控機制為開發針對ALS金屬代謝障礙的療法提供了理論依據。由于目前ALS治療選擇有限，這項發現具有重要的臨床轉化價值，未來或可通過調節COMMD4-HEPH/FPN軸來延緩ALS進展。