缺血性腦卒中因其高致殘率一直是神經科學領域的重大挑戰。當腦血管突然阻塞，腦組織因缺氧而大量死亡，此時中樞神經系統的"免疫哨兵"——小膠質細胞會迅速激活。這些細胞既能清除壞死碎片促進修復，也可能釋放炎性因子加重損傷，這種"雙刃劍"特性使得調控其功能成為治療關鍵。傳統觀點認為，小膠質細胞的促炎（M1型）和抗炎（M2型）極化狀態決定預后，但如何精準調控這一過程仍是未解之謎。

華中科技大學的研究團隊另辟蹊徑，將目光投向了一個與阿爾茨海默�。ˋD）密切相關的基因——SORLA（Sortilin-related receptor with A-type repeats）。這個原本被認為主要影響神經元內淀粉樣前體蛋白加工的分子，在單細胞測序中意外顯示出在小膠質細胞的高表達。通過構建Cx3cr1^CreER×SORLA條件性敲除（cKO）和條件性過表達（cKI）小鼠模型，結合大腦中動脈閉塞（MCAO）卒中模型，研究人員首次揭示：卒中后小膠質細胞的SORLA表達會急劇下降，而這種下降與更嚴重的腦損傷和更差的神經功能恢復直接相關。

研究采用激光散斑對比成像（LSCI）和磁共振成像（MRI）確認模型有效性，通過流式細胞術和免疫熒光染色分析細胞表型，并借助行為學測試評估神經功能。關鍵發現包括：在卒中急性期，SORLA缺失會加劇小膠質細胞的促炎反應，而過表達則促進其向具有高效吞噬能力的保護性表型轉化；這種調控不依賴傳統的M1/M2二分法，而是通過影響TREM2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）等吞噬相關受體的表達來實現。更令人振奮的是，即使在卒中后24小時才啟動SORLA過表達，仍能顯著減小梗死體積并改善運動功能。

研究結果部分：

1. 小鼠模型構建：成功建立微膠質細胞特異性SORLA調控模型，包括Cx3cr1^CreER×SORLA-cKO和cKI系，為機制研究奠定基礎。
2. SORLA表達時序特征：發現卒中后6小時小膠質細胞SORLA表達即開始下降，24小時達最低值，這種變化與炎癥因子釋放呈負相關。
3. 表型調控機制：證實SORLA通過PI3K-Akt信號通路調節小膠質細胞吞噬體形成，其過表達使吞噬效率提升2.3倍。
4. 治療時間窗驗證：延遲性SORLA干預仍能減少72%的神經元凋亡，打破傳統神經保護藥物的"6小時時間窗"限制。

討論部分指出，這項研究顛覆了SORLA僅參與AD病理的傳統認知，首次闡明其在急性腦損傷中的免疫調節功能。特別是發現SORLA能協調小膠質細胞"清道夫"和"修復師"的雙重角色，為開發既能控制炎癥過度激活、又能促進組織修復的卒中治療策略提供新思路。鑒于SORLA在多種神經退行性疾病中的共性作用，該發現還可能為AD、帕金森病等疾病的免疫治療開辟新途徑。論文發表于《Brain, Behavior, and Immunity》，通訊作者為華中科技大學Youming Lu和Rong Liu團隊。