Wnt（wingless/integrated）基因家族編碼高度保守的分泌型配體，在胚胎發生、組織發育和體內平衡中起關鍵作用。其信號通路主要有三種：Wnt/β-catenin 依賴性通路（經典通路）、Wnt / 平面細胞極性（PCP）通路和 Wnt/Ca2?通路。

經典 Wnt/β-catenin 通路中，無活性 Wnt 信號時，β-catenin 與破壞復合體（APC、Axin、CK1、GSK3）結合并被降解；Wnt 配體結合受體后，破壞復合體形成受阻，β-catenin 積累并入核激活靶基因轉錄。該通路受 Dickkopf（DKK）、分泌型 Fzd 相關蛋白（SFRPs）等多種調節因子調控。

Wnt/PCP 通路涉及上游 PCP 組件提供極性信號，核心 PCP 組件在細胞內建立平面極性，通過小 G 蛋白 RhoA 和 RAC 激活下游信號，在神經管閉合、纖毛生成等過程中至關重要。

Wnt/Ca2?通路中，Wnt-Fzd 結合通過 G 蛋白激活磷脂酶 C（PLC），升高細胞內 Ca2?水平，激活蛋白激酶 C（PKC）等下游效應器，與發育和癌癥相關。

經典通路主要調節基因表達、神經發生等長期過程，非經典通路控制細胞極性、鈣穩態等即時反應，兩者在神經疾病中可協同或拮抗作用。

Wnt 信號對胚胎發生、細胞增殖遷移等至關重要，在神經發育中參與細胞增殖、樹突發育等，其異常與神經發育和退行性疾病相關。例如，β-catenin（CTNNB1 基因編碼）單倍不足會導致智力障礙和神經發育障礙；FZD3 功能喪失突變與精神分裂癥相關；Wnt1 缺失導致小鼠中腦和小腦嚴重萎縮。

在成熟神經系統中，Wnt 信號持續表達對維持體內平衡很重要，但過度激活也會引發問題。如 Dkk1 敲除小鼠因 Wnt 抑制缺失導致頭部結構缺失；APC2 缺失導致無腦回畸形。

在罕見孟德爾神經發育障礙（NDDs）中，APC2 缺失導致神經元遷移紊亂和無腦回畸形；TSC2 突變通過異常 β-catenin 信號引發結節性硬化癥相關癥狀；IRF2BPL 突變導致 WNT1 轉錄增加和 Wnt 信號激活，引發 NEDAMSS；UBE3A 自閉癥相關變體可增強 Wnt/β-catenin 信號；CHD8 單倍不足通過負調控 β-catenin 靶基因表達與 ASD 等相關。

自閉癥譜系障礙（ASD）中，約 30-40% 患者合并 NDDs，超半數 ASD 相關基因與 Wnt 信號通路有關，TBL1XR1、MED13L、PTK7 等基因變異通過影響 Wnt 信號參與 ASD 病理。

精神分裂癥中，WNT1 配體上調，Tcf4 單核苷酸多態性與疾病相關，DISC1 缺失可通過抑制 GSK3β 增強 Wnt/β-catenin 信號；雙相情感障礙（BPAD）和注意力缺陷多動障礙（ADHD）也與 Wnt 信號通路基因變異相關，ADHD 患者神經干細胞中 GSK3β 和 β-catenin 蛋白表達改變，提示 Wnt 活性升高。

在阿爾茨海默�。ˋD）中，Wnt 與 GRN 呈負相關，Aβ 可能減少 Wnt 信號，而異常 Wnt 信號也可能參與神經退行性變；帕金森�。≒D）中，Parkin 缺失導致 β-catenin 積累，LRRK2 突變使 Wnt 信號升高；亨廷頓�。℉D）模型中 β-catenin 水平增加，Wnt/β-catenin 通路基因表達異常；脊髓小腦性共濟失調 1 型（SCA1）中，ataxin-1 增強 Wnt/β-catenin 信號活性，可能與 PCP 信號失調相關。

Wnt 信號升高與多種癌癥相關，如 Wnt1 過度轉錄可導致小鼠乳腺增生和腫瘤。在膠質母細胞瘤（GBM）中，FAT1 缺失導致 Wnt/β-catenin 信號過度激活，且 GBM 細胞中 Wnt 通路抑制劑表觀遺傳表達降低；髓母細胞瘤（MB）與 WNT 信號基因突變相關，如 CTNNB1、APC 等。ASD 相關基因與癌癥相關基因存在重疊，但 ASD 患者童年癌癥風險未增加。

針對 Wnt 信號通路的治療策略正在探索中，多種 Wnt 抑制劑如 LGK974、XAV939 等在臨床試驗或模型中顯示出潛力，但需考慮 Wnt 信號的背景依賴性和潛在副作用。

總之，Wnt 信號通路在神經發育、退行性疾病和癌癥中作用復雜，其失調與多種疾病相關，深入理解其機制可為治療提供新方向，但靶向治療需謹慎考慮其背景依賴性和與其他通路的相互作用。