《Behavioural Brain Research》：Sex differences in 6-OHDA lesioned rats in a preclinical model for Parkinson’s disease
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帕金森�。≒D）病因不明且男性患病率更高，但多數動物研究僅用雄性。本研究利用單側 6-OHDA 模型在 SNpc 造成中度損傷，探究雌雄大鼠的神經化學和行為差異，發現性別特異性反應，強調納入性別變量對 PD 研究的重要性。
在探索人類健康奧秘的征程中，神經系統疾病始終是難以攻克的堡壘，帕金森�。≒arkinson’s disease, PD）便是其中之一。這種于 1817 年被首次描述的 neurodegenerative disorder，至今病因成謎。其核心特征是黑質致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神經元的大量丟失，當這一丟失比例超過 80% 時，患者才會出現典型的運動癥狀，如靜止性震顫、運動遲緩和運動不能，這使得早期 detection 和干預困難重重。更值得關注的是，流行病學數據顯示，男性 PD 患病率是女性的 1.5-2 倍，然而長期以來，無論是臨床研究還是動物模型實驗，大多聚焦于雄性個體，這種 “性別盲區” 嚴重制約了我們對不同性別在 PD 神經化學和行為學差異上的理解，尤其是在多巴胺能系統中度損傷的背景下。
為填補這一研究空白，來自哥斯達黎加大學（University of Costa Rica）的研究團隊開展了一項頗具創新性的研究。他們以 Wistar 大鼠為實驗對象，利用單側 6 - 羥基多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）模型，在 SNpc 區域誘導中度損傷，旨在揭示雌雄大鼠在 PD 相關神經化學和行為學表現上的性別特異性差異。這項研究成果發表在《Behavioural Brain Research》上，為 PD 研究注入了新的性別視角。
研究人員主要采用了以下關鍵技術方法：選用出生后 90 天的雌雄 Wistar 大鼠各 16 只，飼養于標準實驗環境中；通過腦內單側注射 6-OHDA 建立 PD 模型，利用甲酚紫染色（Cresyl violet staining）確認套管位置以排除方法學誤差；通過檢測同側背側紋狀體與對側的多巴胺（dopamine, DA）含量，評估黑質紋狀體多巴胺能通路的損傷程度；采用安非他明和阿撲嗎啡挑戰實驗，觀察不同性別大鼠的行為反應差異。
6-OHDA 注射在雌雄大鼠中造成不同程度的損傷
研究首先通過甲酚紫染色驗證了套管位置的準確性。通過對黑質紋狀體多巴胺能通路損傷程度的分析，發現 6-OHDA 注射后，雌雄大鼠中均存在不止一個亞組，提示個體差異在多巴胺能損傷模型中普遍存在，這為研究多巴胺能丟失的易感性和耐受性提供了新線索。
雌雄大鼠表現出不同的神經化學和行為特征
在神經化學層面，雌雄大鼠對 6-OHDA 誘導的中度損傷呈現出不同的多巴胺能系統反應模式。行為學實驗中，安非他明和阿撲嗎啡挑戰揭示了顯著的性別差異：雄性大鼠表現出更明顯的不對稱行為，而雌性大鼠在對稱行為上有獨特表現，這些差異可能與不同性別對多巴胺能調節的敏感性不同有關。
個體差異在動物模型中常被忽視
研究特別關注了動物模型中常被忽視的個體 variability。結果表明，個體間差異可能是揭示多巴胺能丟失耐受性或易感性的關鍵因素，這提示在未來的 PD 研究中，需充分考慮個體差異對實驗結果的影響，以更全面地模擬臨床真實場景。
本研究通過對雌雄大鼠中度多巴胺能損傷模型的深入分析，明確證實了性別差異在 PD 神經化學和行為學表現中的重要性。研究結果表明，雄性和雌性大鼠對 6-OHDA 誘導的中度損傷存在顯著的反應差異，這種差異不僅體現在多巴胺能系統的損傷程度上，還表現在對藥物挑戰的行為學響應模式中。同時，研究強調了在 PD 研究中納入 “性別” 作為生物變量的必要性，這不僅有助于更全面地理解疾病的發生發展機制，還為早期診斷標志物的篩選和個性化治療策略的開發提供了重要依據。此外，對個體差異的關注，也為 PD 模型的優化和實驗設計的精細化提供了新方向，有望推動 PD 研究向更貼近臨床實際的方向邁進。這些發現為解開 PD 的性別之謎奠定了基礎，也為未來跨性別醫學研究提供了寶貴的動物實驗數據支持。
