《Behavioural Brain Research》：Increased tyrosine hydroxylase abundance in the ventral tegmental area after taste-immune associative learning with saccharin or sucrose in rats
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為探討甜味溶液作為條件刺激（CS）的 “中性” 爭議及再暴露對多巴胺合成的影響，研究人員以大鼠為對象，用糖精、蔗糖和免疫抑制劑芬戈莫德（FTY720）開展味覺 - 免疫關聯學習研究。發現蔗糖 / 糖精組腹側被蓋區 TH 豐度顯著升高，為相關機制研究提供新視角。
在生命科學與醫學研究領域，經典條件反射理論被廣泛應用于探索機體復雜生理機制的調控。其中，免疫反應的經典條件反射現象因其潛在的臨床轉化價值而備受關注 —— 當動物攝入 novel 甜味溶液（如糖精）與免疫抑制劑聯合作用后，機體可形成特異性免疫應答的條件反射。然而，這一過程中甜味溶液作為 “中性” 條件刺激（CS）的性質卻引發爭議：已知甜味可激活中樞多巴胺能系統，那么其是否通過獎賞通路干擾免疫條件反射的形成？更關鍵的是，當動物處于特定限水條件時，單純再暴露于水是否足以影響多巴胺合成？糖精或蔗糖的作用是否存在差異？這些科學問題的解答，對明確味覺 - 免疫關聯學習的神經機制至關重要。
為破解上述謎團，德國研究人員以雄性 Dark Agouti 大鼠為模型，開展了一項味覺 - 免疫關聯學習研究。該團隊以 10 mM 糖精或 100 mM 蔗糖作為條件刺激（CS），免疫抑制劑芬戈莫德（FTY720，臨床用于治療多發性硬化）作為非條件刺激（UCS），通過限水條件下的經典條件反射訓練，探究中樞多巴胺能系統的變化。研究成果發表于《Behavioural Brain Research》，為解析甜味刺激與免疫調控的神經關聯提供了重要實驗依據。
研究采用的關鍵技術方法包括：① Western blot 分析，用于檢測腹側被蓋區（VTA）、腹側紋狀體（VS）和背側紋狀體（DS）中酪氨酸羥化酶（TH，多巴胺合成的限速酶）的豐度及磷酸化水平（pTH，反映酶活性）；② 檢測單胺氧化酶 A（MAO-A）的豐度，以評估多巴胺的代謝轉化情況。實驗設置了水對照組（CS0）、糖精組（CS-SAC）、蔗糖組（CS-SUC）和 FTY720 處理組，通過限水條件下的再暴露實驗，比較各組腦區相關蛋白的表達差異。
再暴露于糖精和蔗糖增加腹側被蓋區酪氨酸羥化酶豐度
Western blot 結果顯示，VTA 區的 pTH 豐度在各組間無顯著差異，但 TH 豐度存在顯著組間效應（p = 0.031）。具體而言，糖精再暴露組（CS-SAC）和蔗糖再暴露組（CS-SUC）的 TH 豐度分別較水對照組（CS0）顯著升高（p = 0.042 和 p = 0.049），而 FTY720 單獨處理未影響 TH 豐度。此外，腹側和背側紋狀體中多巴胺相關酶的豐度及磷酸化水平在各組間均無顯著差異，MAO-A 豐度在所有腦區中也未見組間差異。
研究結論表明，在特定限水條件下的味覺 - 免疫關聯學習中，糖精和蔗糖的攝入可顯著上調腹側被蓋區 TH 的豐度，提示甜味刺激可能通過增強多巴胺合成發揮獎賞效應，而這種效應獨立于免疫抑制劑的作用。盡管紋狀體區未觀察到相關變化，但 VTA 作為中腦多巴胺能系統的核心區域，其 TH 水平的升高暗示甜味刺激可能通過激活中腦 - 邊緣獎賞通路，影響條件反射的形成。值得注意的是，MAO-A 豐度無差異表明多巴胺的代謝未受顯著影響，進一步支持合成增加是主要作用方向。
該研究首次在限水條件下的味覺 - 免疫關聯學習模型中，揭示了甜味刺激對中樞多巴胺能系統的特異性調控作用，為理解甜味的 “非中性” 特性提供了直接證據。這一發現不僅挑戰了傳統條件反射中 CS “中性” 的假設，也為探索免疫調控與獎賞通路的交互作用開辟了新方向。未來研究需進一步明確多巴胺能信號在免疫條件反射中的因果關系，及其在慢性疾病、藥物成癮等領域的潛在應用價值。研究結果為解析味覺體驗與免疫系統的神經關聯奠定了基礎，也為開發基于神經 - 免疫交互作用的新型治療策略提供了重要理論依據。
