電休克療法(ECT)作為治療藥物難治性抑郁癥的"終極武器"，其臨床療效與安全性已獲廣泛驗證，但一個核心謎題始終未解：為何人為誘發的癲癇發作能產生快速持久的抗抑郁效果？傳統觀點認為癲癇發作是ECT起效的必要條件，然而臨床觀察發現，癲癇發作特征與療效相關性微弱，且亞癲癇閾值刺激也可能有效。這種矛盾提示，ECT的作用機制可能隱藏著更復雜的神經生物學事件。

美國賓夕法尼亞大學等機構的研究團隊在《Nature Communications》發表突破性研究，首次通過跨物種實驗證實：ECT除誘發癲癇外，還會觸發第二重關鍵神經事件——皮層擴散性抑制(Cortical Spreading Depolarization, CSD)。這種緩慢傳播的全腦電化學去極化波，可能通過激活抑制性神經可塑性機制，成為ECT快速抗抑郁的"隱藏鑰匙"。

研究采用多模態光學成像技術：在轉基因Thy1-jRGECO1a小鼠模型中，通過寬場熒光顯微鏡記錄神經元鈣信號(jRGECO1a)和血流動力學變化(OIS)；人類受試者則采用非侵入性漫射光學監測(FD-DOS/DCS)測量腦血流和氧合狀態。研究人員構建了新型小鼠ECT模型，在完整顱骨上植入5個電極模擬臨床配置，系統考察了電極空間排布(單側/雙側)和脈沖參數(電流1-25mA，頻率5-100Hz)對神經活動的影響。

電極配置塑造癲癇與CSD的空間拓撲結構
雙側刺激產生對稱性癲癇活動，單側刺激則導致刺激半球振幅顯著增高(p<0.0001)。而隨后的CSD呈現"全或無"特性，雙側刺激主要誘發雙側CSD(占比73%)，單側刺激更易引發同側CSD(p<0.0001)。值得注意的是，CSD起始灶與癲癇活動峰值區域空間距離顯著相關(p<0.0001)，提示癲癇強度可能決定CSD觸發閾值。

脈沖參數調控癲癇特征與CSD概率
高頻刺激(100Hz)使癲癇振幅提升1.2倍(p<0.001)，但持續時間縮短70%(p<0.001)。Cox模型顯示，頻率每提升一級(如5→10Hz)，CSD發生風險增加2.1倍(95%CI 1.6-2.7)，100Hz刺激的CSD概率比5Hz高16.5倍(p<0.001)。這為臨床選擇高頻脈沖方案提供了實驗依據。

人類ECT中CSD的血流動力學證據
在12例患者記錄中，所有治療均出現特征性CSD血流波：癲癇結束后出現持續>2分鐘的二次充血波(血流增加200-600%)，伴隨腦氧飽和度5-10%的波動。右單側ECT主要引發右側CSD(3/4例)，而雙顳刺激均產生雙側反應(4/5例)，與小鼠發現高度一致。

這項研究顛覆了ECT機制研究的傳統范式，提出"癲癇-CSD雙事件"理論：高強度刺激通過誘發大范圍癲癇活動，進而觸發CSD這柄"神經抑制之劍"，可能通過以下途徑發揮治療作用：(1)激活腺苷A₁受體抑制突觸傳遞；(2)增強GABA能抑制；(3)誘導抗凋亡基因表達。更重要的是，該發現為ECT精準優化開辟了新方向——通過調整電極配置和脈沖參數，可定向調控CSD的時空特性，從而平衡療效與副作用。未來研究可探索能否繞過癲癇直接誘導CSD，為開發更安全的神經調控療法提供思路。

這項跨物種研究不僅解決了ECT領域長達80年的機制謎題，更建立了非侵入性光學監測CSD的新方法，對偏頭痛、腦損傷等CSD相關疾病的診療也具有重要啟示。正如研究者所言："我們可能首次觸摸到了ECT真正起效的生物學開關。"