《Cell Death & Disease》：PHGDH-mediated serine synthesis in astrocytes supports neuroinflammation by sustaining NADH level to promote histone acetylation
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帕金森�。≒D）中神經炎癥與多巴胺神經元丟失密切相關，代謝如何通過表觀遺傳調控神經炎癥尚不明確。本研究發現星形膠質細胞中磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）經 MPTP 誘導上調，其通過維持煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）促進組蛋白乙�；按傺准毎蜃愚D錄。抑制 PHGDH 可減輕神經炎癥及神經毒性，為 PD 治療提供新靶點。
帕金森�。≒arkinson’s disease, PD）作為僅次于阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病，其核心病理特征包括多巴胺神經元丟失和運動功能障礙。神經炎癥被認為是推動 PD 進展的關鍵因素之一，星形膠質細胞和小膠質細胞在損傷刺激下會釋放大量促炎細胞因子（如 IL-1β、IL-6），進一步加劇神經元死亡。然而，細胞代謝如何通過表觀遺傳修飾調控神經炎癥的機制一直未被充分揭示。在這樣的背景下，青島大學神經再生與神經康復研究所聯合醫學院的研究團隊開展了相關研究，試圖闡明代謝酶在神經炎癥中的作用，為 PD 治療尋找新方向。該研究成果發表在《Cell Death and Disease》，為理解神經炎癥的代謝調控網絡提供了重要線索。
研究人員主要采用了免疫熒光染色、實時定量 PCR（qRT-PCR）、酶聯免疫吸附測定（ELISA）、蛋白質免疫印跡（Western blot）、RNA 測序（RNA-SEQ）、染色質免疫沉淀（ChIP）以及 MPTP 誘導的 PD 小鼠模型等技術方法。其中，MPTP 模型用于模擬 PD 的神經炎癥和神經元損傷，細胞培養實驗則在體外驗證 PHGDH 的功能，分子機制研究結合了代謝物檢測和表觀遺傳分析。
PHGDH 在星形膠質細胞中的特異性表達及 MPTP 誘導上調
通過免疫熒光染色發現，生理條件下 PHGDH 主要表達于星形膠質細胞（GFAP+細胞），在神經元（NeuN+）和小膠質細胞（Iba-1+）中表達微弱。MPTP 注射后，黑質區星形膠質細胞內的 PHGDH 熒光強度顯著增加，而小膠質細胞中未見明顯變化，提示 PHGDH 可能特異性參與星形膠質細胞介導的神經炎癥反應。
PHGDH 抑制減少星形膠質細胞促炎細胞因子表達
利用 PHGDH 特異性抑制劑 NCT-503 和 CBR-5884 處理原代星形膠質細胞，發現 LPS 刺激下 IL-1β 和 IL-6 的 mRNA 及蛋白水平顯著降低，而 TNF-α 無明顯變化。通過 siRNA 敲低 PHGDH 表達也得到了一致結果，表明 PHGDH 對促炎細胞因子的調控具有特異性，且不依賴于細胞毒性。
PHGDH 不影響炎癥信號通路激活
機制研究顯示，PHGDH 定位于星形膠質細胞胞質，且抑制 PHGDH 不影響 TLR4 下游信號分子（如 NF-κB、ERK、JNK）的磷酸化水平，也不阻止 NF-κB p65 亞基的核轉位。這說明 PHGDH 并非通過調控炎癥信號轉導通路發揮作用，其機制可能與代謝或表觀遺傳相關。
PHGDH 通過維持 NADH 積累促進促炎細胞因子轉錄
RNA-SEQ 分析發現，PHGDH 抑制導致絲氨酸代謝下游的核苷酸代謝和谷胱甘肽代謝通路改變。進一步實驗表明，補充 NADH 可完全逆轉 PHGDH 抑制引起的 IL-1β 和 IL-6 表達下降，而補充 SAM、GSH、α-KG 等代謝物則無此效果。這證實 PHGDH 通過維持胞內 NADH 水平促進炎癥因子轉錄。
PHGDH 通過 NADH - 組蛋白乙�；S調控細胞因子啟動子
PHGDH 抑制導致星形膠質細胞內 NADH 水平降低，同時組蛋白 H3K9 和 H3K27 乙�；揎棞p少，ChIP 實驗顯示 IL-1β 和 IL-6 啟動子區的 H3K9ac 和 H3K27ac 富集程度顯著下降。補充 NADH 可恢復組蛋白乙�；�，提示 PHGDH 通過 NADH 促進組蛋白乙�；富钚�，進而增強細胞因子基因轉錄。
PHGDH 抑制減輕神經毒性及體內神經炎癥
體外實驗表明，PHGDH 抑制星形膠質細胞的條件培養基可顯著降低神經元凋亡率（TUNEL+細胞減少），且 NCT-503 對神經元無直接毒性。在 MPTP 小鼠模型中，抑制 PHGDH 可減少黑質區 TH+神經元丟失，降低星形膠質細胞活化標記物 GFAP 的表達，并減少腦內 IL-1β、IL-6 的 mRNA 和蛋白水平，證實其在體內的神經保護作用。
研究結論與意義
本研究首次揭示了 PHGDH 介導的絲氨酸合成通路在星形膠質細胞神經炎癥中的關鍵作用：PHGDH 通過催化絲氨酸合成過程中的 NAD+/NADH redox 反應，維持胞內 NADH 水平，進而促進組蛋白 H3K9/H3K27 乙�；�，增強 IL-1β 和 IL-6 等促炎細胞因子的轉錄。抑制 PHGDH 可通過阻斷 “NADH - 組蛋白乙�；� 軸減輕神經炎癥和神經毒性，為 PD 及其他神經炎癥相關疾病提供了潛在治療靶點。此外，研究還提示絲氨酸代謝與表觀遺傳的交互作用可能是調控中樞神經系統免疫反應的新機制，為開發代謝干預策略開辟了方向。
